乳腺癌术后辅助全身治疗临床指南

近日，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会发布了最新版的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（版）》，现将“乳腺癌术后辅助全身治疗临床指南”部分内容整理如下，供临床医师学习参考。

1.乳腺癌术后辅助全身治疗的选择

乳腺癌术后辅助全身治疗的选择应基于复发风险个体化评估与肿瘤病理分子分型及对不同治疗方案的反应性。

乳腺癌术后复发风险的分组见表2。该表可用于全面评估患者手术以后的复发风险的高低，是制定全身辅助治疗方案的重要依据。乳腺癌病理分子分型的判定见表3。乳腺癌术后辅助全身治疗的选择见表4。医生根据治疗的反应性并同时参考患者的术后复发风险选择相应治疗。

2.乳腺癌术后辅助化疗的临床指南

2.1适应证

⑴浸润性肿瘤大于2cm。

⑵淋巴结阳性。

⑶激素受体阴性。

⑷HER-2阳性(对T1a以下患者目前无明确证据推荐使用辅助化疗)。

⑸组织学分级为3级。

以上单个指标并非化疗的强制适应证，辅助化疗方案的制定应综合考虑上述肿瘤的临床病理学特征、患者生理条件和基础疾患、患者的意愿，以及化疗可能获益与由之带来的不良反应等。免疫组织化学检测应该常规包括ER、PR、HER-2和Ki-67。

2.2禁忌证

⑴妊娠期：妊娠早、中期患者，应慎重选择化疗。

⑵年老体弱且伴有严重内脏器质性病变患者。

2.3治疗前谈话

⑴辅助化疗的目的是降低肿瘤复发率，提高总生存率。

⑵化疗的不良反应。

⑶年龄大于70岁的患者接受化疗可能会有获益，但应慎重权衡化疗带来的利弊。

2.4治疗前准备

⑴首次化疗前应充分评估患者的脏器功能，检测方法包括血常规、肝肾功能及心电图

等。以后每次化疗前应常规检测血常规和肝肾功能，使用心脏毒性药物前应常规做心电图和(或)左室射血分数(LVEF)测定，其他检查应根据患者的具体情况和所使用的化疗方案等决定。

⑵育龄妇女应妊娠试验阴性并嘱避孕。

⑶签署化疗知情同意书。

2.5辅助化疗方案与注意事项

⑴选择联合化疗方案，常用的有：①以蒽环类为主的方案，如CAF、A(E)C、FEC方案(C：环磷酰胺，A：多柔比星，E：表柔比星，F：氟尿嘧啶)，虽然吡柔比星(THP)在欧美少有大组的循证医学资料，但在我国日常临床实践中，用THP代替多柔比星也是可行的，THP推荐剂量为40~50mg/m2。②蒽环类与紫杉类联合方案，如TAC(T：多西他赛)。③蒽环类与紫杉类序贯方案，如AC→T/P(P：紫杉醇)或FEC→T。④不含蒽环类的联合化疗方案，适用于老年、低风险、蒽环类禁忌或不能耐受的患者，常用的有TC方案及CMF方案(M：甲氨蝶呤)。

⑵若无特殊情况，一般不建议减少化疗的周期数。

⑶在门诊病历和住院病史中应当记录患者当时的身高、体质量及体表面积，并给出药物的每平方米体表面积的剂量强度。一般推荐首次给药剂量应按推荐剂量使用，若有特殊情况需调整时不得低于推荐剂量的85%，后续给药剂量应根据患者的具体情况和初始治疗后的不良反应，可以1次下调20%~25%。每个辅助化疗方案仅允许剂量下调2次。

⑷辅助化疗一般不与内分泌治疗或放疗同时进行，化疗结束后再开始内分泌治疗，放疗与内分泌治疗可先后或同时进行。

⑸化疗时应注意化疗药物的给药顺序、输注时间和剂量强度，严格按照药品说明和配伍禁忌使用。

⑹激素受体阴性的绝经前患者，在辅助化疗期间可考虑使用卵巢功能抑制药物保护患者的卵巢功能。推荐化疗前1~2周给药，化疗结束后2周给予最后1剂药物。

⑺蒽环类药物有心脏毒性，使用时须评估LVEF，至少每3个月1次。如果患者使用蒽环类药物期间发生有临床症状的心脏毒性，或无症状但LVEF45%亦或较基线下降幅度超过15%，可考虑检测肌钙蛋白(cTnT)，必要时应先停药并充分评估患者的心脏功能，后续治疗应慎重。

⑻中国专家团认为三阴性乳腺癌的优选化疗方案是含紫杉和蒽环的剂量密度方案。大多数LuminalB(HER-2阴性)乳腺癌患者需要接受术后辅助化疗，方案应包含蒽环类和(或)紫杉类药物。

3.乳腺癌术后辅助内分泌治疗临床指南

3.1适应证

激素受体ER和(或)PR阳性的乳腺癌患者。

3.2治疗前谈话

⑴辅助内分泌治疗的目的是降低肿瘤复发率，提高总生存率。

⑵内分泌治疗的不良反应。

3.3内分泌治疗与其他辅助治疗的次序

辅助内分泌治疗(LHRHa除外)与化疗同时应用可能会降低疗效。一般在化疗之后使用，但可以和放疗及曲妥珠单抗治疗同时应用。

3.4绝经前患者辅助内分泌治疗方案与注意事项

⑴辅助内分泌治疗有3种选择：他莫昔芬，卵巢功能抑制加他莫昔芬，卵巢功能抑制加第三代芳香化酶抑制剂。选择需要考虑两方面的因素：肿瘤复发风险高或需要使用辅助化疗；患者相对年轻(如小于35岁)、在完成辅助化疗后仍未绝经的病例。

⑵使用他莫昔芬的患者，治疗期间注意避孕，并每6~12个月行1次妇科检查，通过B超检查了解子宫内膜厚度。服用他莫昔芬5年后，患者仍处于绝经前状态，部分患者(如高危复发)可考虑延长服用至10年。目前尚无证据显示，服用他莫昔芬5年后的绝经前患者，后续应用卵巢抑制联合第三代芳香化酶抑制剂会进一步使患者受益。托瑞米芬在绝经前乳腺癌中的价值尚待大型临床研究的确认，在我国日常临床实践中，常见托瑞米芬代替他莫昔芬。

⑶卵巢功能抑制推荐用于下列绝经前患者：①高风险患者，可与他莫昔芬或第三代芳香化酶抑制剂联合应用(TEXT与SOFT试验联合分析提示卵巢功能抑制联合第三代芳香化酶抑制剂优于卵巢功能抑制联合他莫昔芬)；②接受辅助化疗的中度风险患者伴有高危因素时，如相对年轻(如小于35岁)、组织学高级别(Ⅲ级)等；③对他莫昔芬有禁忌者。

⑷卵巢去势有手术切除卵巢、卵巢放射及药物去势。若采用药物性卵巢去势，目前推荐的治疗时间是2~5年。根据SOFT和TEXT试验等循证医学数据，药物性卵巢去势对高危患者使用5年。对中危患者，应用卵巢功能抑制替代化疗时，使用时间是2~3年。

⑸高危患者应用他莫昔芬5年后，处于绝经后状态可继续服用芳香化酶抑制剂5年，未绝经可继续使用他莫昔芬满10年。

3.5绝经后患者辅助内分泌治疗的方案及注意事项

⑴第三代芳香化酶抑制剂可以向所有绝经后的ER和(或)PR阳性患者推荐，尤其是具备以下因素的患者：①高复发风险患者；②对他莫昔芬有禁忌的患者或使用他莫昔芬出现中、重度不良反应的患者；③使用他莫昔芬20mg/d×5年后的高风险患者。

⑵芳香化酶抑制剂可以从一开始就应用5年(来曲唑、阿那曲唑或依西美坦)，高危复发患者可考虑继续使用芳香化酶抑制剂3~5年或改用他莫昔芬3~5年；在他莫昔芬治疗2~3年后再转用芳香化酶抑制剂满5年的高危患者，可继续芳香化酶抑制剂共5年或重新使用芳香化酶抑制剂5年；也可以在他莫昔芬用满5年之后再继续应用5年芳香化酶抑制剂。不同种类的芳香化酶抑制剂都可选择，药物耐受性和安全性是保障长期内分泌治疗疗效的关键。

⑶选用他莫昔芬20mg/d×5年，是有效而经济的治疗方案。治疗期间应每6~12个月行1次妇科检查，通过B超检查了解子宫内膜厚度。

⑷也可选用他莫昔芬以外的其他雌激素受体调节剂，如托瑞米芬。

⑸绝经前患者内分泌治疗过程中，因月经状态改变可能引起治疗调整。

⑹芳香化酶抑制剂和黄体激素释放激素类似物(LHRH-a)可导致骨密度(BMD)下降或骨质疏松，因此在使用这些药物前常规推荐BMD检测，以后在药物使用过程中，每6个月监测1次BMD，并进行BMD评分(T-score)。T-score小于-2.5，为骨质疏松，可开始使用双膦酸盐治疗；T-Score为-2.5~-1.0，为骨量减低，给予维生素D和钙片治疗，并考虑使用双膦酸盐；T-score大于-1.0，为骨量正常，不推荐使用双膦酸盐。

4.乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗临床指南

4.1适应证

原发浸润灶大于1.0cmHER-2阳性时，推荐使用曲妥珠单抗；原发肿瘤在0.5~1.0cm时，可考虑使用。中国专家团认为对直径不超过0.5cm的浸润性HER-2阳性肿瘤，曲妥珠单抗的选择应综合考虑，如对于HER-2阳性T1aN0乳腺癌，如果原发癌ER阴性且肿瘤大小接近5mm，可以考虑每周紫杉醇＋曲妥珠单抗辅助治疗；淋巴结微转移的患者也应考虑曲妥珠单抗治疗。对于ER阳性乳腺癌且肿瘤大小接近1mm的患者，当估计复发风险小于5%且可以选择内分泌治疗时，辅助全身化疗+抗HER-2的绝对获益非常微弱。

⑴HER-2阳性是指免疫组织化学法3+，或原位杂交法(ISH)阳性。

⑵经免疫组织化学检测HER-2为2+的患者应进一步作ISH明确是否有基因扩增。

⑶HER-2/CEP17比值大于等于2.0，但平均HER-2绝对拷贝数小于4.0的患者采用曲妥珠单抗治疗的疗效不肯定。

4.2相对禁忌证

⑴治疗前LVEF50%。

⑵同期正在进行蒽环类药物化疗。

4.3治疗前谈话

⑴目前多项临床研究结果显示，对于HER-2蛋白过表达或基因扩增(HER-2阳性)的乳腺癌患者，采用1年曲妥珠单抗辅助治疗可以降低乳腺癌的复发率。

⑵曲妥珠单抗是一种生物靶向制剂，经10年以上的临床应用证实其不良反应少，但其中较严重的不良反应是当其与蒽环类药物联合应用会增加充血性心力衰竭的机会。

⑶曲妥珠单抗高昂的价格，HER-2状态确认的重要性及其检测费用。

4.4治疗前准备

⑴精确的HER-2检测。建议将浸润性乳腺癌组织的石蜡标本(蜡块或白片)送往国内有条件的病理科进行复查。

⑵心功能检查(心脏超声或核素扫描，以前者应用更为普遍)。

⑶签署治疗知情同意书。

4.5治疗方案和注意事项

⑴曲妥珠单抗6mg/kg(首次剂量8mg/kg)每3周方案，或2mg/kg(首次剂量4mg/kg)每周方案。目前暂推荐的治疗时间为1年，可与化疗同时使用或化疗后序贯使用。6个月的短期疗程并未证实其疗效相当，2年的疗程未得到更佳的预后获益，故均暂不推荐。

⑵担心心脏毒性者可选择心脏毒性较低的TCH方案，低复发风险者［对应人群可参考APT临床试验(NEnglJMed,,:-)］可以选择紫杉醇周疗加曲妥珠单抗，部分患者亦可采用TC*4个疗程联合H(此处C为CTX)。

⑶首次治疗后观察4~8h。

⑷与蒽环类药物同期应用须慎重，但可以在前、后阶段序贯应用。与非蒽环类化疗、内分泌治疗或放疗都可同期应用。

⑸每3个月监测1次LVEF。治疗中若出现LVEF50%或低于治疗前16%以上，应暂停治疗，并跟踪监测LVEF结果，直至恢复到50%以上方可继续用药。若不恢复，或继续恶化或出现心力衰竭症状则应当终止曲妥珠单抗治疗。

节选自：《中国癌症杂志》年第27卷第9期

肿瘤医学论坛综合整理

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