Nature子刊

　　日前，一篇发表在Nature子刊（NatureCommunications）的研究成果引发 　　

　　随着精准治疗理念的确立，以基因诊断作为靶向治疗选择依据，为乳腺癌治疗带来了全新面貌。行业普遍认为，该研究结果为TP53基因突变和/或激活PI3K/AKT信号通路的肿瘤治疗靶点提供了新的转化医学研究依据，有望延伸出治疗乳腺癌和其他肿瘤类型的新疗法。

找到肿瘤“加速基因”

　　p53是癌症中最容易发生高度突变的基因，p53的突变会影响名为TAp63的下游蛋白的表达并阻断其抗癌活性，最终导致肿瘤的进展。同样地，AKT也是癌症进展的一个重要的介导子，其会控制癌症的增殖、迁移、侵袭和生存等。

　　此前，研究人员通过试验发现，TAp63或能作为一种肿瘤抑制基因，其活性丧失或会诱发肿瘤产生和扩散。正因如此，越来越多的学者希望通过研究确定TAp63功能缺失诱发癌症的分子机制，从而在治疗中劫持这些突变来克服p53基因突变。

　　NatureCommunications发表的最新研究中，研究团队在评估了多个乳腺组织样本后，发现在乳腺癌进展过程中，TAp63的水平降低，而TROLL-2和TROLL-3的水平升高，而且这些变化与支架蛋白WDR26的位置有关。

　　研究发现，WDR26在正常乳腺组织和小叶增生组织中主要在细胞核中，而在疾病晚期，WDR26则几乎完全在细胞质中。并且，在多种恶性肿瘤中，与正常组织和良性病变相比，TROLL-2、TROLL-3和WDR26呈高度表达，这与在乳腺癌中的观察结果一致。

TROLL-2和TROLL-3是乳腺癌进展的标志

（来源：NatureCommunications）

　　在缺乏TAP63活性的癌细胞中，TROLL-2和TROLL-3与细胞核中的WDR26结合，阻止了WDR26与NOLC1的相互作用，并导致WDR26从细胞核穿梭到细胞质中。在细胞质中，WDR26刺激AKT信号通路，导致细胞迁移和侵袭增加，促进肿瘤的发展。

　　进一步分析认为，TROLL-2和TROLL-3的肿瘤促进特性依赖于名为WDR26和NOLC1的蛋白，其能进出细胞核并调节对细胞存活至关重要的细胞过程。重要的是，TROLL-2和TROLL-3的下调还会抑制小鼠机体中多种肿瘤的形成，不只是乳腺癌，还包括黑色素瘤、前列腺癌、肺癌等。

靶向治疗或迎新招

　　乳腺癌的治疗手段从手术、化疗、内分泌治疗到靶向治疗，诊治策略不断更迭丰富，临床思路也从“单一”到“联合”持续优化，从而改变了乳腺癌治疗格局和管理模式，使患者从联合治疗中获益不断，生存期得以大幅延长。

　　学术界和产业界无疑希望通过揭示多种蛋白和长链非编码RNAs（lncRNAs）之间复杂的相互作用或能强调信号通路中多个关键点，或许能作为指示肿瘤进展的可靠预后标志物和癌症治疗性靶点，包括TROLL-2、TROLL-3和WDR26，以及这些分子和AKT之间的相互作用。

　　专家指出，TROLL-2和TROLL-3在多种人类转移性癌症中会高度表达，表明这些lncRNAs或能作为指示肿瘤进展的潜在预后标志物及开发抗癌疗法的潜在靶点，lncRNAs的肿瘤促进特性或许依赖于名为WDR26和NOLC1的蛋白，其能进出细胞核并调节对细胞存活至关重要的细胞过程。

　　此次研究项目的主要研究者ElsaFlores表示，研究识别出了通过TAp63调节的lncRNAs所介导的AKT通路激活的关键机制，相关研究结果或能帮助研究人员开发癌症进展的有效诊断工具，以及新型疗法来抵御携带TP53改变和PI3K/AKT信号通路过度激活的转移性癌症。

　　事实上，AKT处于细胞生存通路PI3K/ALK/mTOR信号传导的核心地位，该通路在肿瘤细胞中非常常见，与肿瘤的发生、生长及转移都有重大联系。目前，罗氏、阿斯利康、默沙东、诺华等跨国药企均有所布局，其中罗氏的ipatasertib进展较快，此前公布的研究结果显示，紫杉醇联合口服AKT抑制剂ipatasertib可延长局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的总生存。

　　本土企业方面，年7月，哈尔滨珍宝岛制药有限公司宣布其拥有自主知识产权的1类新药ALK酶抑制剂HZB获得监管部门IND受理，从上市公司公告来看，该化合物来自于药明康德的技术转让。年8月，诺华与总部位于中国上海的来凯医药科技有限公司签署合作协议，授予后者AKT抑制剂afuresertib（ASB）与uprosertib（UPB）的全球独家权利。

编辑：陈雪薇

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