FDA高风险早期乳腺癌新辅助治疗的病

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FDA针对高风险早期乳腺癌新辅助治疗的病理完全缓解用作支持加速指南审批的终点，近日发布了最新内容。指南中包含引言、背景、新辅助治疗试验的终点、临床试验设计和统计学考量、对药物开发的非预期影响的可能性以及结论6个部分，主要描述了加速批准治疗高危早期乳腺癌药物的潜在途径。药品申办方在寻求新辅助乳腺癌适应症时应尽早就开发策略咨询FDA。小编整理了指南中部分内容，与大家一起分享。

引言

该项指南的主要目的为：1.描述监管接受的pCR定义；2.简要总结目前已知的pCR与预后之间的关系；3.描述能接受用pCR预测临床获益的试验设计和受试者人群；4.提供传统审批参考的临床获益相关试验设计指南。不涉及乳腺癌新辅助内分泌治疗的试验，也不涉及使用pCR作为批准药物治疗乳腺癌以外肿瘤类型的终点。

指南中使用的具体短语与术语定义如下

早期乳腺癌：指无远处转移的浸润性乳腺癌。

高危：指尽管使用了最佳的局部和全身辅助治疗，但仍有较高的远处疾病复发和死亡风险的早期乳腺癌患者。

新辅助治疗与术前治疗可通用：指在乳房肿块或乳房切除术前给予的全身治疗，以降低乳腺癌复发风险。

早期乳腺癌人群中的临床获益：指无事件生存期(EFS)、无病生存期(DFS)或总生存期(OS)出现具有临床意义和统计学意义的显著改善。

背景

FDA的加速批准计划旨在促进开发用于治疗严重或危及生命的疾病的药物，与现有疗法相比，这些药物有重要的的治疗获益。我们意识到，尽管在过去几十年中，乳腺癌的辅助全身治疗取得了进展，但对于某些早期乳腺癌患者的高危或预后不良的亚组，仍存在显著无法满足的医疗需求。考虑将pCR作为新辅助治疗加速批准的可接受的研究终点有望会鼓励行业创新，并加速研发高危早期乳腺癌的新型疗法。

新辅助治疗试验的终点

比较术前或术后给予相同治疗方案的随机新辅助试验表明，pCR可预测接受术前全身治疗的个体早期乳腺癌患者的长期预后。虽然pCR已在乳腺癌新辅助系统治疗的诸多试验中被用作终点，但在历史上，pCR的定义并不统一，这给报告和解释新辅助试验的数据带来了挑战。为解决这些局限性，FDA成立了新辅助乳腺癌协作试验(CTneoBC)的工作组，收集了参与大规模新辅助治疗试验的近13,例患者的数据进行汇总分析，比较了三种最常用的pCR定义及其与患者长期预后的关系。结果显示，pCR定义越严格，试验中的平均pCR率越低；新辅助治疗后持续淋巴结转移与复发和死亡风险增加相关，而残留导管原位癌无预后价值。因此，为了设计用于美国上市批准的试验，FDA认可以下两种pCR定义中的任何一种。

1.病理完全缓解(pCR)定义为在完成新辅助全身治疗后（即，当前AJCC分期系统中的ypT0/TisypN0），完整切除的乳腺标本和所有采样的局部淋巴结经苏木精-伊红染色法评价中没有残留的浸润性癌。

2.病理完全缓解(pCR)定义为完成新辅助全身治疗后（即，当前AJCC分期系统中的ypT0ypN0），完整切除的乳腺标本和所有采样的局部淋巴结经苏木精-伊红染色法评价显示无残留浸润性和原位癌。

DFS应定义为从随机化至局部或远处复发或全因死亡的时间。

EFS应定义为从随机化至发生以下任何事件的时间：影响手术的疾病进展、局部或远处复发或全因死亡。

临床试验设计和统计学考量

乳腺癌辅助治疗的有效性已得到公认，但某些乳腺癌患者亚型即使接受最佳辅助治疗，仍存在显著的复发和死亡风险。目前尚无辅助治疗疗效的早期标志物。相反，当在术前给予全身治疗时，可在开始试验用药物治疗的几个月内评估pCR。使用pCR作为终点支持新辅助治疗的加速批准，可能有助于在更短的时间范围内解决高危人群中未满足的医疗需求。

考虑到达到pCR的个体患者的生存期有了显著改善，在意向性治疗人群（即所有随机化患者）中，与单独标准治疗相比，与标准治疗联合的pCR率显著提高，很有可能意味着EFS或OS的长期获益。不同的乳腺癌亚型可能需要不同幅度的pCR率改善，以达到EFS或OS有临床意义的改善。少许增加pCR率的治疗不太可能改善任何亚型的长期预后。我们强调，监管批准的新辅助乳腺癌试验分析应使用意向治疗人群比较治疗组之间的pCR率和长期预后，而不应仅限于达到pCR的患者，因为后者是一个由随机化后结局确定的非随机化患者子集。

新辅助治疗背景下的试验设计

支持加速审批的临床试验

随机、严格对照试验

优效性设计

叠加设计

结局评估

指南建议向设盲的研究病理学家提供每例受试者的总结说明，包括试验的一般概述，并包含患者的治疗信息。

术后治疗

由于许多入组新辅助试验的高危早期乳腺癌患者未达到pCR，新辅助治疗后残留病灶的患者远处复发的风险增加。新辅助治疗后残留疾病患者的远处复发率较高值得