CSCO乳腺癌指南读书笔记二乳腺癌

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一、乳腺癌新辅助治疗概述

早期乳腺癌的传统治疗方法是手术、放射治疗和必要的全身辅助治疗。乳腺癌的新辅助化疗是20世纪末引入的一种新策略，最初的目的是缩小肿瘤大小。它有四个主要的理由。首先，大部分情况下使原本不能手术的肿瘤变得可以手术（但随着肿瘤整形、重建手术的逐步开展，局部晚期乳腺癌手术已不再是禁忌）；第二，增加更多的保乳机会（保乳）；第三，在手术前开始系统治疗有望提高局部晚期癌症患者的总体存活率，减少手过程中肿瘤细胞扩散、早期杀灭亚临床病灶，而局部晚期患者具有有较高的远处疾病转移风险；最后，与在没有任何可测量病灶的情况下给予的辅助化疗不同，新辅助化疗使我们有机会在可触摸到的情况下和在影像学成像上观察肿瘤大小的变化，从而能够快速评估临床反应，这可能有助于获得体内药物敏感性的相关信息，从而指导后续治疗方案以期改善患者预后。

术前新辅助治疗的初衷在于降期保乳、使不可手术乳腺癌降期为可手术乳腺癌及获得乳腺癌患者体内药物敏感性的相关信息，从而指导后续治疗以期改善患者预后。美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南将Ⅰ期、Ⅱ期、T3N1M0定义为可手术乳腺癌，将N2和（或）T4及以上定义为不可手术乳腺癌，后者推荐首选新辅助治疗。以手术治疗为导向的新辅助治疗目的上来说，降期手术和降期保留乳房目前没有争议。随着乳腺癌研究的深入和越来越多有关新辅助临床研究结果的更新，新辅助治疗的目的和适应证也在不断演变中。

隐匿性乳腺癌是指以腋窝淋巴结转移为首发症状，而乳房内未能找到原发灶的乳腺癌，在排除其他部位原发肿瘤后，尽管临床体检和现有的影像学检查均不能发现乳房肿块，甚至术后病理学检查也未发现乳房内的原发病灶，但还是可以做出诊断。《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（年版）》认为不可手术的这一类特殊类型的乳腺癌行新辅助治疗也是可行的。

NCCN指南中建议将不可保腋窝的乳腺癌降期为可保腋窝作为新辅助治疗的潜在目的，《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（年版）》认为实际操作过程中存在前哨淋巴结评估高假阴性率、长期安全性数据不足等风险，因此国内暂不常规推荐将对已经证实转移的区域淋巴结进行降期保腋窝作为新辅助治疗的目的。近些年的研究进一步发现，对于某些特定类别的乳腺癌患者(如HER2阳性或三阴性乳腺癌)，若新辅助治疗获得病理完全缓解(pCR)，预后更好。因此新辅助治疗的适应症不再仅仅依据临床分期，而应该结合肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿个体化确定，但并非所有需要行辅助治疗的乳腺癌患者都需要行术前新辅助治疗。

术前新辅助治疗适应症

CSCO乳腺癌诊疗指南（）

图1

二、病理完全缓解（pCR）的界定

术前全身治疗（化疗、靶向治疗、内分泌治疗）可以提高患者生存率、减少患者复发死亡风险，早期乳腺癌患者的生存时间比较长，对于不同分子分型的早期乳腺癌而言，应用各种不同的新辅助治疗方案中，病理完全缓解(pCR)和生存终点之间是否存在关联？新辅助治疗后达到pCR是否可作为远期良好预后的预测指标？

GuntervonMinckwitz等汇聚了至年间的7项前瞻性临床研究（NCT、NCT、NCT、NCT、NCT），探索可手术或不可手术的不同分子亚型原发性乳腺癌患者病理完全缓解（pCR）的定义及其对预后的影响。

pCR的不同定义对生存的预后影响（图2）

pCR的不同定义对生存的预后影响。(A)6,例患者的无病生存率(DFS)和(B)总生存期(OS)，根据无肿瘤残留(ypT0ypN0)、仅有非侵袭性残留(ypTisypN0)和乳腺或淋巴结内侵袭性残留(ypT≥1或ypN+)；(C)根据乳腺肿瘤组织学退缩评分，5,例患者无病生存(DFS)和(D)OS；(E)DFS和(F)OS，根据术后肿瘤大小(ypT分期)5,例患者。RS：肿瘤退缩评分。依据Sinn提出的乳腺组织学退缩评分(RS)，RS4表示乳腺中无肿瘤细胞残留，RS3表示乳腺中只有非侵袭性肿瘤细胞残留，RS2表示只有(＜5毫米)乳腺浸润性局灶性残留，RS1表示肿瘤消退的最小迹象，RS0表示没有肿瘤消退的迹象。

图2

6例纳入分析中诊断为ypT0ypN0期患者例(15.0%)，ypTisypN0期例(4.8%)，ypT0/isypN+例(2.9%)，ypT1micypN0/+期例（7.5%），ypT1micypN0/+例(69.8%)。pCR定义的不同部分预后不同(DFS：P0.；OS：P0.；图2A和B)。与ypTisypN0肿瘤患者相比，ypT0ypN0期患者的DFS更优(HR，1.74；95%CI，1.28至2.36；P0.)，并有改善OS的趋势(HR，1.41；95%CI，0.87至2.29；P=0.)。其预后也优于ypT0/ISypN+患者(DFS：HR，3.18；95%CI，2.31~4.38；P0.；OS：HR，4.05；95%CI，2.63~6.24；P0.)或ypT1micypN0/+肿瘤患者(DFS：HR，2.33；95%CI，1.81~3.01；P0.；OS：HR，2.34；95%CI，1.61~3.41；P0.；OS：HR，2.34；95%CI，1.61~3.41；P0.；OS：HR，4.05；95%CI，2.63~6.24；P0.)：而ypT0/isypN+期肿瘤的患者DFS和OS最差(图2A和B)。

新辅助治疗后残留病灶评分与预后的相关性：

RS(肿瘤组织退缩评分)与DFS和OS显著相关(P0.)。新辅助化疗(ypT)后肿瘤分期与预后显著相关(P0.；图2E和F)，特别是对于预后最差的ypT3、ypT4a-c和ypT4病患者，在淋巴结残留病灶ypN中也观察到了类似的结果，分期ypN2和ypN3疾病的患者的中位DFS分别为70个月和30个月(图2G和H)。

不同临床研究依据不同pCR定义比较有无达到pCR的患者的DFS和OS，在ypT0ypN0的HR最高(4.04)，ypT0/isypN0(3.51)，ypT0/isypN0/+(2.77)和ypT0/is/MicypN0/+(2.11)呈进行性下降，OS的HR则分别为7.39、5.99、3.66和2.80（图3）。

图3

不同分子类型乳腺癌pCR与预后的关系

图4

根据乳腺癌不同亚型，在例患者中，病理完全缓解(pCR)对无病生存率(DFS)的预后影响。(A)luminalA型，(B)luminalB型HER2阴性型，(C）luminalB型HER2阳性型，(D)HER2阳性(非luminal)型，(E)三阴性肿瘤；(F)根据乳腺癌亚型进行pCR的例患者的DFS比较。

乳腺或淋巴结无浸润性、无导管原位癌残留者(n=)的无病生存率(DFS)明显优于仅有导管原位癌残留者(n=)、乳腺无侵袭性病灶残留而淋巴结有侵袭性病灶残留者(n=)、乳腺局灶性侵袭性病灶（微浸润性病灶）残留(n=)和乳腺浸润性残留者(n=)。当pCR定义为无侵袭性和无原位残留物时，DFS的风险比最低(0.)，而当包括原位癌(0.)、原位癌及淋巴结侵袭性病灶残留(0.)和局灶性侵袭性癌残留(0.)时，DFS的风险比进行性升高。在luminalB/HER2阴性(P=0.)、HER2阳性/非luminal型(P0.)和三阴性(P0.)肿瘤中，pCR与改善DFS有关，但在luminalA型(P=0.39)或luminalB/HER2阳性(P=0.45)的乳腺癌中不相关。HER2阳性型(非luminal型)和三阴性乳腺癌术前新辅助治疗达pCR与良好的预后相关。

上述结果提示：pCR定义为乳腺和淋巴结内无侵袭性肿瘤和原位癌残留（ypT0ypN0），可以最好的区分预后良好和不利的患者。有非侵袭性或局灶性残留病灶或累及淋巴结的患者不应被认为已实现pCR。对于LuminalB/HER2阴性、HER2阳性(非Luminal型)和三阴性乳腺癌患者，pCR是一个合适的替代终点，但对于LuminalB/HER2阳性或LuminalA型乳腺癌患者，pCR不应作为预测远期生存的指标。

然而，ypT0ypN0是一个最严格的pCR的定义，它的使用会导致pCR率降低。Lancet年的一项荟萃分析认为导管原位癌的存在或不存在对长期结果没有影响。其对包括多名接受新辅助化疗的患者进行的数据库的回顾性分析表明，从乳腺切除+腋窝淋巴结清扫中彻底根除浸润性癌的患者中残留的导管原位癌不会对生存率产生负面影响。

ypT0/isypN0与EFS和OS的关系（图5）

图5

三种不同定义pCR（ypT0/isypN0、ypT0ypN0和ypT0/is）

与EFS和OS的关系（图6）

图6

乳腺癌不同病理亚型pCR与EFS的关系（图7）

图7

在三阴性、激素受体阳性HER2阴性且高级别肿瘤（G3）、HER2阳性激素受体阴性这三类侵袭性乳腺癌亚型患者中pCR和长期生存结果之间的关联最强，而在激素受体阳性和低级别肿瘤（G1/2）以及HER2阳性和激素受体阳性肿瘤中，pCR和长期结果之间的相关性最弱，再次验证对于LuminalB/HER2阳性或LuminalA型乳腺癌患者，pCR不应作为预测远期生存的指标。（图7）

美国加州大学旧金山分校医学中心LauraEsserman教授及其研究团队开展的I-SPY2平台试验分析了早期高风险、可手术乳腺癌术前全身治疗个体化病理完全缓解（pCR）与无事件生存率（event-freesurvival，EFS）和无远处复发生存率（distantrecurrence–freesurvival，DRFS）之间的关系。纳入名尚未接受手术或全身治疗的女性乳腺癌患者，按照分子亚型分入9个新药研究组或1个对照组，在对名随访数据完整乳腺癌患者的随机临床试验的随访分析中，发现pCR与EFS和DRFS之间存在很强的个体水平的相关性。该研究成果于年发表于《美国医学会杂志·肿瘤》（JAMAOncology）杂志上。

Kaplan-Meier生存曲线（图8）

图8

对获得pCR的例患者和例未达pCR的患者进行了3年的随访，获pCR组报告了19个事件(0./年)，未获pCR组报告了个事件(0./年)。达到pCR的患者3年EFS为95%，而未达pCR治疗的患者3年EFS为78%，风险比为0.19(95%可信区间，0..31；图8A)。同样，获pCR的患者3年DRFS为95%，而未患有pCR的患者为81%，风险比为0.21(95%CI，0.13-0.34；图8B)。获得PCR的患者显示，无论其亚型如何，3年EFS为93%至97%(图8C)。未达到pCR患者依据不同的亚型，3年EFS从HR阴性ERBB2阳性肿瘤的57%到HR阳性ERBB2阳性肿瘤的89%不等(图8D)。

不同分子亚型pCR与未达PCR中无事件生存(EFS)和无远处复发生存(DRFS)的PCR率和风险比（HR）（图9）

图9

在例随访资料完整的患者中，例(34.7%)获得了pCR。HR阳性ERBB2阴性肿瘤的pCR率最低(17.4%，63/)，三阳性与三阴性乳腺癌的pCR检出率大致相似，HER-2阳性（HR阴性，ERBB2阳性）乳腺癌的pCR率高达68%(61/90)（图9）。在接受对照治疗的患者中，整个人群(人中的39人)的pCR率为19.3%(39/)；HR阳性ERBB2阴性的肿瘤为15%(14/92)；HR阴性ERBB2阴性的肿瘤为21%(17/80)；HR阳性ERBB2阳性的肿瘤为17%(3/18)；HR阴性ERBB2阳性的肿瘤为42%(5/12)。与对照组相比，研究组的pCR率更高。

对于不同分子分型的乳腺癌患者，获pCR与未达pCR患者相比，复发死亡风险比在0.14-0.18之间（分别为0.14、0.15、0.14及0.18），远处复发死亡风险比在0.10-0.20之间（分别为0.16、0.10、0.20及0.18）（图9）。获pCR患者3年复发死亡风险和远处复发死亡风险均可降低约80%，提示pCR与EFS和DRFS的相关性较强，pCR有望成为术前全身治疗患者长期生存结局的可靠替代指标，但仍需进一步长期随访验证。

pCR的定义：ypT0ypN0orypT0/isypN0？

为了确定术前化疗完成后残留导管原位癌(DCIS)是否影响组织学明确的浸润性癌完全根除患者的预后，MazouniC等对M.D.Anderson癌症中心年至年间接受新辅助化疗的名乳腺癌患者的数据库进行了回顾性分析。比较无残留浸润癌或原位癌(pCR：ypT0ypN0)和无残留浸润癌但存在原位癌(pCR+DCIS：ypT0/isypN0)患者的总生存率(OS)、无病生存率(DFS)和无局部复发生存率。平均随访时间为个月。比较新辅助化疗后残留DCIS(n=78)和不残留DCIS(n=)的乳腺癌患者的OS、DFS和局部无复发生存率。

图10

图11

图12

所有患者的平均随访时间为个月，其中pCR组为个月，pCR+DCIS组为个月。76%的患者随访5年时存活，63%的患者随访10年时存活。获得pCR的患者的5年OS率为92%(95%CI，85%~96%)，与pCR+DCIS患者的5年OS率(92.5%，95%CI，81%~98%)无显著差异。10年OS率也基本相同(92%；95%CI，85%~96%,pCRv92.5%；95%可信区间，pCR+DCIS：81%~98%；P=0.92；图10)。与pCR(有或无DCIS)患者相比，任何残留浸润性癌患者的5年和10年生存率(74%；95%CI，72%~77%；60%；95%CI，56%~63%)显著低于pCR患者(有或无DCIS；P＜0.)。

所有患者的平均DFS时间为个月。pCR组和pCR+DCIS组的5年和10年DFS率相同(分别为87%vs87%和81%vs82%；P=0.89；图11)。在中位随访时间分别为个月(8个事件)和个月(19个事件；P=0.99)时，有DCIS的pCR患者的平均DFS与没有DCIS的pCR患者相似。残留侵袭性疾病患者的DFS发生率(60%；95%CI，58%~63%；P0.)明显低于pCR(pCR或PCR+DCIS)患者。在多因素分析中，较小的初始临床肿瘤大小(P0.)、ER阳性状态(P0.)、年龄较大(P=0.04)以及pCR是否合并DCIS(P0.)与较长的无瘤生存期显著相关。

pCR组和pCR+DCIS组的5年无局部复发生存率分别为92.8%(95%CI，86.1%~96.4%)和90.9%(95%CI，77.3%~96.5%，P=0.63)。pCR组和pCR+DCIS组的5年局部无复发生存率(93%；95%CI，86%~96%)和pCR+DCIS组(91%；95%CI，77%~96%；P=0.63；图12)无明显差异。pCR+DCIS组有5例(6%)局部复发，其中锁骨上淋巴结复发1例，乳房复发3例，胸壁复发1例；pCR组(无DCIS残留)11例(5%)局部复发，其中乳腺复发8例，胸壁复发1例，腋窝淋巴结复发2例。

事实上，根据美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果数据，DCIS(非浸润性癌症)患者的OS与普通人群相同，甚至略高于普通人群。

最后作者认为：没有任何证据表明接受术前新辅助治疗患者的乳腺和淋巴结的浸润性肿瘤病灶完全根除后，仅残留DCIS对患者的预后有任何显著的不良影响，如果将仅存在DCIS但乳腺内无浸润性肿瘤病灶残留的患者纳入残留病灶（非pCR）类别，将会夸大残留侵袭性病灶这一群体的整体预后，也可能混淆旨在发现应答预测因素的生物标记物研究的结果。考虑到这些因素，当pCR这一结果被用来作为长期生存的早期替代标记物时，其认为有理由将仅残留DCIS亦应该包括pCR的定义中。

最后，看一下CSCO乳腺癌指南中pCR定义（图13）

图13

（未完待续）

1.BroglioKＲ，QuintanaM，FosterM，etal．Associationofpathologic