自然综述临床肿瘤学将乳腺癌新辅助

　　新辅助疗法已被确立为治疗局部进展期乳腺癌的有效方法。多次研究也都证实了新辅助和辅助化疗相似的效果。新辅助研究中乳腺癌患者数量在过去的5年大幅增加，特别是HER2阳性的患者。然而，新兴的数据则使得我们对这一观点提出了质疑。因此，关于能否使用病理学完全缓解（pCR）作为预后的替代指标，引起了大家的 　　年3月22日，美国纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心、西班牙巴塞罗那瓦尔·医院肿瘤研究所、西班牙巴塞罗那自治大学医学系、西班牙马德里拉蒙·医院在《自然·综述·临床肿瘤学》杂志在线发表综述，从临床研究设计方案和统计检测效能、疾病本身的生物学特征、入组患者的差异、药物干预方式等方面剖析，为什么在新辅助疗法中能显著提高pCR的治疗方案，用于辅助治疗阶段，却不能转化为无病生存（DFS）的延长；抑或pCR率的提高能否等同于预后改善？

　　对比ALTTO（辅助拉帕替尼±曲妥珠单抗治疗优化）和NeoALTTO（新辅助拉帕替尼±曲妥珠单抗治疗优化）

　　NeoALTTO研究入组例患者，随机分配至：拉帕替尼组、曲妥珠单抗组、拉帕替尼＋曲妥珠单抗组。研究结果提示，拉帕替尼＋曲妥珠单抗可以显著提高pCR率（51.3%比29.5%，P=0.），达到研究的主要观察指标。随访3.77年后，虽然治疗组之间的无事件生存（EFS）和总生存（OS）无差异，然而，新辅助抗HER2治疗后实现pCR的患者的EFS和OS优于未获得pCR的患者。所以认为pCR率可以转化为生存率。

　　ALTTO研究主要观察指标为DFS，中位随访4.5年，拉帕替尼＋曲妥珠单抗组对比曲妥珠单抗组，共发生例DFS事件，未达到预期设定的例，与单药组曲妥珠单抗相比，曲妥珠单抗＋拉帕替尼和曲妥珠单抗→拉帕替尼均未达到研究终点。NeoALTTO研究和ALTTO研究可谓姐妹研究，但是ALTTO研究不能将pCR率转化为生存获益，所以大家对pCR率的改善是否等同于EFS和OS的改善又有些争议。那么有哪些潜在的因素造成这两个临床研究结果的差异呢？让我们一一剖析。

　　1、入组患者临床特征的差异：ALTTO中患者的复发风险更低（～85%患者肿瘤最大径≤5cm，40%患者腋窝淋巴结阴性），这些特征可能可以解释，患者较低的复发率。从肿瘤病理学特征，雌激素受体表达状态可能可以影响患者对双重抗HER2阻断的疗效，如NeoALTTO研究中，激素受体阴性患者，pCR患者的复发风险低于非pCR患者（HR：0.34，95%CI：0.17～0.63，P=0.）；而激素受体阳性患者，pCR不能转化为EFS获益。对比两组研究患者，NeoALTTO雌激素受体阴性的比例比ALTTO多（分别为＞48%和＜43%），这亦有可能导致研究结果的差异。

　　2、治疗方案和模式差异：主要表现在蒽环类药物药物的介入时间和阿帕替尼的给药模式。在NeoALTTO中，蒽环类药物作为基础的手术后化疗而不是作为术前治疗的一部分。在ALTTO研究中，蒽环类为主的化疗被纳入作为设计1部分（所有化疗后抗HER2治疗），设计2（蒽环类化疗后伴随抗HER2治疗和紫杉类化疗），虽然设计2B（同时抗HER2和铂类＋多西他赛双重化疗）计划不包括蒽环类药物。关于阿帕替尼给药时间，临床前和早期临床证据表明，拉帕替尼间歇给药比标准连续给药疗效更好。

　　3、临床研究主要观察指标差异：这两组的设计和临床研究的主要观察指标是不同的。NeoALTTO的主要临床观察指标为乳房（不包括腋下）PCR率。而ALTTO研究主要观察指标为DFS，随访时间是4.5年，但两组患者都活得挺长，预先设定的中位生存期达到4.5年或者DFS事件数达到个，实际上只达到个，所以事件数还未到预计的目标，后面还需要进一步随访。另一个需要强调的重点是，患者在ALTTO研究整体生存率数据不劣于在HERA研究（曲妥珠单抗辅助研究）。此外，在NeoALTTO研究中所使用的pCR的定义缺乏对淋巴结完全缓解的要求，可能也有助于该研究取得阳性结果。根据FDA的定义，pCR的最佳定义应该同事包括肿瘤原发灶和腋窝淋巴结。此外，我们也注意到，NeoALTTO各治疗组间，EFS并无差异，这点与ALTTO类似，虽然NeoALTTO研究中各组间样本量较小，不足以揭示EFS的差异。

　　虽然，上面的分析可以部分解释两个研究不同结果的原因。但是，关于pCR是否作为预后的替代指标呢？pCR率的提高能否预示着更好的预后呢？答案仍然未知。首先，目前尚无全球公认的pCR定义。尽管新辅助化疗后的pCR与更好的EFS和OS相关，但pCR并不并认可为一个完美的OS替代指标。根据设计研究的目的，美国FDA基于完整切除乳腺标本和所有采样区域淋巴结的HE染色对新辅助系统治疗的pCR做了以下两种定义，无残留浸润癌（AJCC分期ypT0/TisypN0）；或者，无原位癌或残留浸润性（AJCC分期ypT0ypN0）。事实上，能否用PCR作为OS的替代指标已在NeoALTTO和ALTTO研究引起广泛的讨论。FDA纳入了12项国际新辅助疗法临床研究，共例患者进行了荟萃分析CTNeoBC研究，以评估pCR的不同定义与EFS和OS的相关性，并评估pCR是否可以作为这些预后的替代观察指标。该分析提示，按照ypT0ypN0或ypT0/TisypN0定义获得病理学完全缓解的患者其生存可得到改善，对于三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2阳性/激素受体阴性且接受曲妥珠单抗治疗的患者pCR与长期转归的关联度最好；汇总分析未能验证pCR可作为EFS和OS改善的替代观察指标。

　　那么，pCR的改善能否转化成生存的获益？问题的关键是，在新辅助临床研究中，对于不同亚型的乳腺癌患者，两研究组之间需要有多大的pCR率差别才能转化为有统计学意义的生存获益呢？如前面提及的，不同亚型的患者，其pCR率是有差别的，例如雌激素受体阳性/HER2阴性患者，接受新辅助疗法的pCR率低于HER2阳性或TNBC患者，且在CTNeoBC研究中，我们看到侵袭性强的肿瘤患者，pCR与预后的相关性最强。而CTNeoBC研究纳入的乳腺癌患者异质性很大。如果单看NOAH研究，仅纳入了HER2阳性患者（接受化疗或曲妥珠单抗联合化疗），我们看到EFS与pCR显著相关，尤其是接受了曲妥珠单抗治疗的患者，这也提示我们，pCR与生存的相关性还与患者的治疗方案有关。

　　其他双药联合阻断的新辅助研究

　　除了NeoALTTO，其他新辅助研究也探讨了拉帕替尼＋曲妥单抗用于HER2阳性乳腺癌。然而，不同于NeoALTTO、CALGB、NSABPB-41和EORTC研究中，双药联合阻断并未获得有统计学意义的pCR率增加，这可能与CALGB和NSABPB-41研究中纳入了更多的雌激素受体阳性患者有关。此外，在CALGB研究中，我们看到在雌激素受体阴性患者中，双药联合阻断患者pCR率高于单药组（77%比55%，无统计学差异），而雌激素受体阳性患者，治疗组之间pCR率差别不大（42%比39%）。

　　挑选最能从双药联合阻断中获益的患者

　　大约有20%的HER2阳性患者能从双药治疗中获益，然而哪些生物标志物能帮助我们挑选最能获益的患者？

　　1、PIK3CA状态：研究表明，PIK3CA野生型的患者，双药治疗pCR率更高（野生比突变：53.1%比28.6%，P=0.）。

　　2、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）比例：NeoALTTO研究的分子标志物分析中提示，TIL比例＞5%患者，无论接受何种治疗，其pCR率都更高。这些结果表明，增强抗肿瘤免疫应答对改善生存预后至关重要。

　　新辅助与辅助临床研究设计差异对比

　　早期乳腺癌患者新辅助和辅助临床研究的设计可影响肿瘤应答并且因此影响患者的预后。然而，新辅助和辅助临床研究有重要的区别：相比于辅助临床研究，新辅助临床研究样本量小；纳入的患者药物暴露和跟进的时间较短，导致得不到长期的安全信息；主要观察指标是病理完全缓解，而不是直接与疾病进展和/或生存相关的预后。辅助研究已经变得不太可行，因为他们需要周期长，花费昂贵，并需要较大样本量的患者。

　　此外，除了临床研究设计上的差异，肿瘤本身的生物学特征、肿瘤异质性、不同耐药机制也可能导致新辅助和辅助疗法出现截然不同的结果。

　　结论

　　新辅助疗法是局部进展期乳腺癌的标准治疗模式，可能给患者带来手术机会。尽管在HER2阳性乳腺癌新辅助疗法中，双药联合阻断显示出了一定优势，但是在辅助疗法中，该方案并未带来OS的获益。临床研究设计差异、患者特征、乳腺癌本身的生物学特征和给药方式可能导致了新辅助和辅助疗法相互矛盾的结果。在今后的新辅助临床研究设计中应该考虑到：pCR的定义、生物标志物探索和不同亚型乳腺癌的异质性。

NatRevClinOncol.Mar22.[Epubaheadofprint]

Translatingneoadjuvanttherapyintosurvivalbenefits:onesizedoesnotfitall.

DeMattos-ArrudaL,ShenR,Reis-FilhoJS,CortésJ.

MemorialSloanKetteringCancerCenter,YorkAvenue,NewYork,NewYork,USA;ValldHebronInstituteofOncology,ValldHebronUniversityHospital,PaseoValldHebron-,Barcelona,Spain;FacultyofMedicine,UniversitatAutònomadeBarcelona(UAB),CampusdelaUAB,PlazaCívica,Bellaterra,Barcelona,Spain;RamonyCajalUniversityHospital,Ctra.deColmenarViejo,Madrid,Spain;MedicaScientiaInnovationResearch(MedSIR),C/RamblaCatalunya2,2D,Barcelona,Spain.

Neoadjuvanttherapyhasbeenestablishedasaneffectivetherapeuticapproachforpatientswithlocallyadvancedbreastcancer.Similarout







































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