学而思三阴性乳腺癌免疫治疗的研究进展

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作者：马萍陈丽赵远唐文如盛苗苗

单位：昆明理工大学,衰老与肿瘤分子遗传学实验室

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一种亚型,其特征是缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体-2(HER-2)的蛋白表达。在临床上,TNBC是一种侵袭性很强的乳腺癌亚型,约占所有乳腺癌的10%~20%。与其他亚型的乳腺癌相比,TNBC患者具有总生存期(OS)短、恶性程度高、侵袭潜能强、复发率高等特点,确诊时往往已处于晚期,内脏转移风险较高,预后较差。

TNBC的临床和分子异质性现在得到了很好的认识。基因表达分析显示,免疫标记物、雄激素受体、间充质表型、干细胞标记物和基础标记物都与TNBC的亚型相关。根据转录组学研究结果,可将TNBC分为6种亚型,分别是基底1型(basal-like1)、基底2型(basal-like2)、免疫调节型(immunomodula-tory)、间质型(mesenchymal)、间质干细胞型(mes-enchymalstem-like)和管腔雄激素受体型(luminalandrogenreceptor)。其中,基底1型与DNA损伤修复及细胞周期改变有关,可能对铂类敏感；基底2型与生长因子信号通路、糖酵解及糖异生途径有关；间质型与间质干细胞型主要与细胞运动与分化、肿瘤干细胞生长因子调节有关,而且与上皮细胞向间充质细胞转化密切相关,前者对磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)通路抑制剂敏感,后者对酪氨酸激酶抑制剂敏感；管腔雄激素受体型表现出对雄激素受体抑制剂比卡鲁胺和PI3K抑制剂不同程度的敏感性。免疫调节型的免疫治疗敏感性高,对程序性死亡受体-1(PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂、肿瘤疫苗等表现出更为敏感的特性。

目前在临床上,激素受体阳性肿瘤患者接受内分泌治疗,少数患者同时接受化疗；HER-2阳性肿瘤患者接受HER-2靶向抗体或小分子抑制剂治疗并联合化疗。因为TNBC缺乏在其他类型的乳腺癌中表达的靶向受体,所以治疗这种侵袭类型的乳腺癌是具有挑战性的。常规化疗仍然是早期和晚期TNBC患者的主要治疗选择,基于蒽环类和紫杉烷的化疗是主要的治疗方法。据报道,在过去的几年里,用含铂和钌的药物进行新辅助化疗对部分化疗敏感的TNBC患者产生了治疗效果。然而,尽管采取了全面和积极的治疗,超过50%的TNBC患者(I~III期)仍会复发,并且超过37%的患者会在5年内死亡。在这方面,多种抗癌药物多药耐药(MDR)的分子机制显著降低了人类各种恶性肿瘤的化疗效果。因此,开发新的治疗TNBC的有效方法,已成为乳腺癌研究的主要热点之一。根据NCCN指南和中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范,对TNBC这类适合行新辅助治疗的疾病,可先行新辅助治疗,以便更好地评估患者对系统治疗的反应,从而调整辅助治疗的选择,以获得更好的长期生存。应积极推动新型药物的临床研究及生物预测标志物的探索性分析,从新辅助治疗到手术、到术后辅助治疗全过程环环相扣、层层推进。值得注意的是,通过重塑宿主免疫系统来根除肿瘤细胞的癌症免疫治疗方法最近已成为一个被广泛