轻松读懂乳腺癌内分泌治疗

相信大家都已经知道，对于激素受体阳性的乳腺癌，按照标准需要至少五年的内分泌治疗。

可是内分泌治疗的方式繁多，让很多朋友摸不着头脑。

为什么有的人既打针又吃药，有的人光吃药？

治疗期间大姨妈该不该来？

不同的治疗方案的效果有什么区别？

平时生活中有什么食物的禁忌？

别着急，我们从内分泌治疗的机理开始，让你轻松读懂这一切。

雌激素，孕激素受体是什么？

乳腺癌细胞的“小辫子”

激素受体是存在于正常乳腺细胞中的一种蛋白质，体内的激素能通过他们为乳腺细胞提供生长的动力。

当乳腺细胞因为种种因素发生癌变，产生的癌细胞虽是“异种”，但他们仍可能保留着老祖宗乳腺细胞的印记——激素受体系统（如ER，PR）。我们把此类乳腺癌称为“激素依赖型乳腺癌”。

图1：正常乳腺上皮细胞的癌变，激素受体的保留和遗失决定了乳腺癌是否是激素依赖型。

对于“激素依赖型乳腺癌”，智慧的人类当然会牢牢抓紧这个小辫子——利用这些癌细胞尚未摆脱的原生“激素控制系统”软肋，来控制这类癌症的生长。这样的治疗方法被称为“内分泌治疗法”。

具体如何控制呢？内分泌治疗可分两类：1）从源头上切断激素生成。2）在接收处阻隔激素作用。

第一类：从源头处切断雌激素生成

降低身体内雌激素水平

既然激素为乳腺癌细胞提供了生长的动力，那么我们要消灭癌细胞，一个显而易见的办法就是切断这些激素来源。

那么激素的源头在哪里？接下来，我们来逐一击破。

源头1：卵巢

性激素的制造中心

对于绝经前的女性来说，雌激素和孕激素主要由卵巢合成、分泌，其分泌的功能随着卵巢功能周期性变化而波动。而对于绝经的女性来说，因为卵巢已经丧失了这样的周期性功能，这些激素的分泌就停止了。

因此，“绝经状态”的卵巢，是切断雌激素、孕激素分泌的最理想状态。

在这点上，绝经后的女性，真的不要太有优势啊！

那么，对于未绝经的女性，如何让她们达到这种暂时性绝经的状态呢？我们可以利用促性腺激素释放激素（又称卵巢去势药物），抑制卵巢功能，使其“休眠”。可想而知，这种情况下，大姨妈自然也就不会光临啦。

图2：女性体内多种激素源头：卵巢周期性的活动。绝经或者去势后，可以切断性激素的生成。

最常见的促性腺激素释放激素针剂有：

戈舍瑞林

亮丙瑞林

曲普瑞林

说得直白一点，这些针剂都能达到“化学阉割”（Chemicalcastration）的效果——在这个问题上，男女都一样。因此，他们被同时用在前列腺癌的内分泌治疗中。

其实，除了戈舍瑞林3.6mg适用症涵盖乳腺癌外，其余所有针剂治疗乳腺癌都属于“非适应症型用药”（off-labeluse）。但是，这并不妨碍他们相同的效果，以及广泛的临床运用。

对于有的患者，如果一种针剂对她无效，就可以尝试换另外的针剂。还有，如果你嫌戈舍瑞林针太粗了，也可以换其他两种。

源头2：雄激素转化为雌激素

芳香化酶参与的性激素转化中心

另外，无论你是否绝经，身体中还有另一种产生雌激素的方式。

肾上腺所分泌的雄激素，会通过一种遍布全身（特别是脂肪）的，特殊“芳香化酶”进行一系列的转化，摇身一变，成为雌激素。

聪明的你一定想到了，如果我们抑制这个“芳香化酶”，那么雄激素就不会被转化成雌激素了！此时，芳香化酶抑制剂（aromataseinhibitors，AIs）就闪亮登场了。

图3：雌激素另一源头：芳香化酶参与的雄激素转化反应。利用芳香化酶抑制剂，可以抑制此转化反应，从而抑制雌激素生成。

常见的芳香化酶抑制剂(AIs)：

阿那曲唑

依西美坦

来曲唑

研究表明，阿那曲唑，依西美坦和来曲唑的效用基本相同，并且具有相似的副作用[1-6]。选择哪一种药物更多取决与个人对某种药物更加耐受、副作用更小。

除了使用芳香化酶抑制剂以外，保持健康的体重/体脂量对控制雌激素生成也有相当大效益。因为脂肪为雌激素的转化提供了必要条件，因此脂肪多的女性体内雌激素的水平一般会比脂肪少的女性更高。

卵巢抑制(绝经前)+芳香化酶抑制剂(AIs)，这一种内分泌治疗切断了身体雌激素产生的两大源头，让体内雌激素水平达到最低。所以，许多因为雌激素低下的导致的副作用便接踵而至——各种更年期症状，例如潮热、阴道干燥、骨质疏松等等。

第二类：在接收处抑制雌激素受体

让癌细胞感觉不到雌激素的存在

除了简单粗暴地切断身体里所有雌激素来源之外，我们还可以在雌激素受体上面做文章——让乳腺癌细胞感受不到雌激素的存在。

上面提到，雌激素是通过激活雌激素受体，刺激乳腺癌生长。

那么，我们可以把雌激素受体看做乳腺癌细胞嗷嗷待哺的嘴巴，而雌激素就是食物。怎么让癌细胞吃不到这些食物呢?

选择性雌激素受体调节剂

汝之蜜糖，肿瘤之砒霜

第一种方法：给点“假”的食物堵上嘴巴，让癌细胞吃不到雌激素。

选择性的雌激素受体调节剂（selectiveestrogenreceptormodulators,SERMs），就是这样的食物——它能有效阻断雌激素受体，让雌激素信号无法传导进乳腺癌细胞核中。

常见的雌激素受体调节剂(SERMs)包括：

他莫昔芬

雷洛昔芬

托瑞米芬

但是，SERMs在不同的组织细胞中，对雌激素受体的作用不同。

上述药物，在乳腺癌细胞中，它们是抑制剂。在一些别的细胞，例如骨细胞、子宫内膜细胞中，SERMs反而是雌激素的激活剂。

图4：选择性的雌激素受体调节剂(SERMs)在乳腺癌细胞与一些其他细胞中的作用机理。在乳腺癌细胞中，SERMs抑制雌激素信号通路，从而抑制肿瘤生长。在其他一些细胞中，SERMs激活雌激素信号通路，导致“高雌激素状态”。

我们继续用食物来举例。乳腺癌细胞的ER不喜欢SERMs这样的食物，导致ER被抑制，肿瘤生长被抑制。但是对于别的细胞，如骨细胞、子宫内膜细胞来说，他们的ER却喜欢SERMs这种食物，因此ER被激活。

会导致什么后果呢？对于那些爱吃SERMs的组织器官来说，他们会发生一些类似于“高雌激素水平”的症状或者变化。比如说，他莫昔芬增加罹患子宫内膜癌的风险；他莫昔芬、雷洛昔芬对于骨质疏松反而起到保护作用等等。

上述SERMs治疗效果基本相同，不同的则是他们带来的副作用。雷洛昔芬、托瑞米芬的副反应一般比他莫昔芬要轻一些，特别是子宫内膜癌的发生率相对较小。原因也很好理解，相较于雷洛昔芬、托瑞米芬，子宫内膜细胞的雌激素受体更偏好他莫昔芬——更容易被它激活，因此副作用也会更大。

从理论上来说，服用SERMs期间，卵巢仍然会周期运作，不过在SERMs的影响下，月经可能会变得不规律、甚至停经。

雌激素受体下调剂

ER抑制，一视同仁

相比起这样摇摆不定的SERMs，雌激素受体下调剂(estrogenreceptordownregulators，ERDs)，就是个铁打的雌激素受体抑制剂。顾名思义，ERDs对几乎所有雌激素受体，一视同仁地抑制。

图5：雌激素受体下调剂(ERDs)在乳腺癌细胞与一些其他细胞中的作用机理。在乳腺癌细胞中，ERDs抑制雌激素信号通路，从而抑制肿瘤生长。在其他细胞中，ERDs同样抑制雌激素信号通路，导致“低雌激素状态”。

我们现有唯一的雌激素受体下调剂(ERD)：

氟维司群

氟维司群常常被与CDK4/6抑制剂帕博西尼联合用药，用于内分泌治疗耐药的转移性绝经后的乳腺癌患者，研究显示，此方案可以显著延长这类患者的无进展生存期[7]。

你能预测ERD会造成什么样的副反应吗？对，与低雌激素类似的副反应。

为什么？这种情况下，身体细胞无法感知雌激素的刺激，跟身体没有雌激素，基本是可以等同的。

至此，我们基本科普了所有乳腺癌内分泌治疗的方式。

你弄清楚了这些治疗方式的原理吗？我们就来做一个小测试，你能回答下面的问题吗？

乳腺癌内分泌知识小测试

1.内分泌治疗，会不会加快衰老？

(A)会，因为它导致内分泌紊乱。

(B)不会，因为我永远是小仙女。

(C)A，B都有可能；有的内分泌治疗会，有的可能不会。

问题延伸：一些典型的更年期症状（绝经）会让女人看上去衰老：包括皮肤干燥、头发变细等等。

2.一些含有动物性、植物性雌激素的食物，在内分泌治疗期间，需要小心避免吗？

(A)需要，因为这些会升高体内雌激素水平，加快癌细胞生长。

(B)不需要，放心大胆地吃，不会有什么影响。

(C)A，B都有可能，取决于治疗方式。

问题延伸：对于一些特殊的饮食结构（如以摄入大量豆类为蛋白质主要来源的素食），哪一种内分泌治疗方式需要优先考虑？

参考答案和解读公布于“愈路”