完全缓解率增加一倍新型抑制剂联合CTL

癌细胞简直穷凶极恶又诡计多端，不仅在我们身体内大肆破坏，还会引起免疫逃逸，逃避免疫细胞的攻击，使得免疫细胞对它束手无策。

但是，科学家们也不是吃素的，这么多年来一直在苦心研究癌细胞到底是怎么逃避免疫细胞的攻击，而这一次，研究人员找到了癌细胞的帮凶“巨噬细胞”！

7月11日发布在《OncoImmunology》的这篇研究显示：

巨噬细胞中的RON受体可以抑制免疫细胞的抗肿瘤免疫反应，RON抑制剂与CTLA-4抑制剂联合使用治疗乳腺癌小鼠，可以达到46%的完全缓解率！比单独使用免疫抑制剂CTLA-4整整高了一倍！

在研究肿瘤的免疫逃逸这条路上，我们早就揪出了PD-1/PD-L1和CTLA-4这两条通路，研发出的PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂也是经FDA官方认证的有效好用。

但是令人生气的是，肿瘤细胞竟然还藏了一手，俗话说“狡兔三窟”，癌细胞除了这两条路之外，还有其他逃避攻击的方式，这也就是为什么PD-1抑制剂只有对大概20-40%的肿瘤患者有效。

就算把PD-1和CTLA-4联合治疗，虽然响应率上去了，但是大约有一半的患者（55%）都出现了3级以上的严重不良反应，这可真是愁死科学家了。

RON与免疫抑制息息相关！

但所幸的是，我们找到了RON。

RON是在肿瘤细胞和巨噬细胞中表达的一种受体酪氨酸激酶受体，目前对RON的研究并不是十分完整和透彻，这就让美国犹他州大学亨茨曼癌症研究所的研究人们捡了个漏。

研究人员发现，在免疫系统中，RON只存在巨噬细胞中。但是也存在与肿瘤细胞中哦，鉴于之前多项研究揭发了巨噬细胞与肿瘤细胞之间不可告人的暧昧关系，我们有理由相信，这个巨噬细胞和肿瘤细胞都有的信物一定不是什么好东西。

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果然，我们发现在肿瘤细胞中的RON的过度表达会导致肿瘤细胞的增殖、转移以及治疗后的预后不良。那么在巨噬细胞中呢？

实验发现，巨噬细胞中的RON活性与整个免疫抑制的状态都有关！

巨噬细胞中的RON会与血清中的巨噬细胞刺激蛋白（MSP）相结合从而被激活，由此形成的MS-RON通路则会导致多种免疫检查点受体的表达上调，其中CD80和PD-L1更是上调了9.7倍和3.6倍！

PD-L1是什么？PD-L1可是抑制细胞活性的一把好手啊。

在肿瘤细胞和其他免疫细胞表面都有表达，它可以与T细胞表面的PD-1相结合，抑制T细胞攻击癌细胞。而CD80则能与另一种免疫检查点CTLA-4相结合，抑制T细胞的活化。从而实现肿瘤细胞的免疫逃逸。

原来，是你在这帮助肿瘤细胞躲避免疫细胞的攻击啊。

RON抑制剂

那抑制MS-RON这个通路会怎么样呢？

研究人员选取了乳腺癌小鼠模型，乳腺癌作为女性最常见，也是癌症第二大死因的癌症，急需有效的疗法来提高患者的存活率和生存期。

而以往的PD-1抑制剂虽然能使部分患者从中受益，但响应率实在是不高，只有10-20%。作为一块难啃的骨头，RON抑制剂绝对有必要拿它开刀，彰显一下实力。

将乳腺癌小鼠随机分成四组：用载体的对照组，使用RON抑制剂组、使用CTLA-4抑制剂组以及RON和CTLA-4联合治疗组。

结果显示，果然，与对照组相比，无论是哪种抑制剂都抑制了肿瘤的生存速度。

但是与单用CTLA-4相比，单用RON抑制剂组并没有明显优势，甚至，它的抑制肿瘤活性还打不过CTLA-4？在20日左右，肿瘤组织仍顽强的生长，甚至有一发不可收拾的苗头。

联合疗法完全缓解率增加一倍！

难道，好不容易发现的RON抑制剂竟然没什么卵用？

不不不，联合治疗才是它的正确打开方式。

在最后RON和CTLA-4联合治疗组不仅有效的控制住了肿瘤的生长，将它抑制在一个的水平，效果也比单用CTLA-4好多了：

在CTLA-4单药治疗中，有23%的小鼠都出现了完全缓解，也就是肿瘤完全消失至少一个月的以上的时间。

在RON和CTLA-4联合治疗中，46%的小鼠都出现了完全缓解，比单药治疗的效果整整翻了一倍。更有92%的小鼠都能从中获益。

尝到了甜头的研究人员，又赶紧将RON和PD-1抑制剂联用，会不会也出现如此好的效果呢？

单用PD-1抑制剂的效果虽然比RON好了一点（也就强了那么一点点），但比起单用CTLA-4的抑制肿瘤效果还是略逊一筹。

更让人意外的是，RON抑制剂与PD-1抑制剂联合的效果竟然还不如PD-1单用！（PD-1：你这家伙是来帮倒忙的吗？）

看来CTLA-4抑制剂才是RON抑制剂的最佳搭档，它们俩不仅在乳腺癌小鼠模型中发挥了显著的临床效果，在后续试验中，研究人员也在结肠癌的小鼠模型中发现了相同的效果：RON抑制剂改善了CTLA-4的治疗效果。

这说明RON抑制剂不仅仅局限在一种癌症中。

作为患者最关心的事情，RON抑制剂什么时候可以走上临床？

关于这一点，研究人员也表示，此次试验中的RON抑制剂BMS已经完成了一期临床试验，在晚期的实体瘤患者中，不仅显示出了良好的疗效，同时也表现出了良好的耐受性，没有明显的副作用。

这无疑为与CTLA-4的联合治疗打下了牢固的基础，相信随着肿瘤免疫治疗的不断发展，不久的将来，RON与CTLA-4定能携手走向临床，为广大癌症患者带去福音。

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参考资料：

HuseyinAtakanEkiz,Shu-ChinAlicia,etal.InhibitionofRONkinasepotentiatesanti-CTLA-4immunotherapytoshrinkbreasttumorsandpreventmetastaticoutgrowth,OncoImmunology()