刘健教授再议乳腺癌内分泌治疗若干热点问题

*仅供医学专业人士阅读参考

HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗该如何布局？专家讲解来了！

年4月9-10日，全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌年会在春意阑珊的北京正式召开。在激素受体阳性（HR+）乳腺癌专场，医院的刘健教授对乳腺癌内分泌治疗若干热点问题进行了评议。“医学界肿瘤频道”就刘教授汇报的主题进行了精华整理，以飨读者。

刘健教授CDK4/6抑制剂的问世，使HR+/HER2-晚期乳腺癌进入靶向内分泌治疗时代。目前HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向内分泌药物主要有以下四类：

CDK4/6抑制剂：哌柏西利（Palbociclib）、阿贝西利（Abemaciclib）、Ribociclib

HDAC抑制剂：西达本胺

mTOR抑制剂：依维莫司

PI3K抑制剂：Alpelisib

在HR+/HER2-晚期乳腺癌的各个阶段，靶向内分泌药物都有举足轻重的地位，具体什么人群更适合什么药物，让我们一起听听刘健教授是怎么说的。HR+/HER2-早期乳腺癌辅助靶向内分泌治疗：任重道远HR+/HER2-早期乳腺癌辅助靶向内分泌治疗临床研究的药物有阿贝西利、哌柏西利、ribociclib、依维莫司。表1早期辅助内分泌治疗的疗效和安全性差异PALLAS研究是一项在全球21个国家多个中心开展的随机、前瞻性、开放标签的国际多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估哌柏西利联合标准辅助内分泌疗法对于早期浸润性（Ⅱ-Ⅲ期）乳腺癌的疗效和安全性。哌柏西利治疗2年，但是未达到无侵袭性疾病生存期（iDFS）的主要终点。PENELOPE-B研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，在完成新辅助化疗和肿瘤切除术后仍有浸润性疾病（non-pCR）、存在高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中开展，评估了1年哌柏西利治疗联合至少5年标准辅助内分泌治疗、安慰剂联合至少5年标准辅助内分泌治疗的疗效和安全性。结果显示，研究没有达到iDFS的主要终点。MonarchE研究是一项随机、开放标签的多中心Ⅲ期临床研究，共入组例淋巴结阳性的HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者。受试者按1:1的比例被随机分配至阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗组，或单纯标准辅助内分泌治疗组，进行为期2年的治疗。中期分析显示，研究达到了iDFS主要终点，阿贝西利相比单独使用标准辅助内分泌显著降低复发风险达25%（HR：0.；95%CI：0.-0.；p=0.）。UNIRAD纳入例HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者，在完成初始治疗以及激素辅助治疗≤3年时，1:1随机分配至安慰剂组（P-HT）和依维莫司组（E-HT），进行为期2年的治疗。结果显示，依维莫司联合激素治疗并不能提高患者的3年DFS率。HR+/HER2-晚期乳腺癌一、二线靶向内分泌治疗：三足鼎立晚期乳腺癌一、二线靶向内分泌治疗中，阿贝西利、哌柏西利、ribociclib均有不错表现。一线治疗中，阿贝西利、哌柏西利、ribociclib在HR、PFS、ORR方面表现类似，阿贝西利由于结构与另两种药物差异较大，在不良事件方面也存在差异，血液毒性较少，但是消化道毒性相对高一些。表2靶向内分泌一线治疗的疗效和安全性差异PALOMA-2研究中，患者按2：1随机分配至哌柏西利+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组，研究达到了主要终点。哌柏西利+来曲唑组的中位PFS为24.8个月，相比于安慰剂组，哌柏西利组降低了42%的疾病进展或死亡风险。MONALEESA-2研究中，患者1:1随机分配至来ribociclib+来曲唑组以及安慰剂+来曲唑组。ribociclib+来曲唑组与对照组相比，中位PFS分别为25.3个月（95%CI：23.0-30.3）和16.0个月（95%CI：13.4-18.2），进展和死亡风险减少43.2%（HR：0.，95%CI：0.-0.，对数秩P=9.63×10-8）。MONALEESA-7研究是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，对比了ribociclib和安慰剂联合内分泌治疗用于绝经前或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌。两组的中位PFS分别为23.8个月和13.0个月（HR：0.；95%CI：0.-0.；p＜0.）。Monarch3研究中，患者2:1随机接受阿贝西利+非甾体类芳香化酶抑制剂（AI）或安慰剂+非甾体类AI治疗，研究达到主要研究终点，阿贝西利组显著延长PFS，两组分别为28.2个月和14.8个月。在二线靶治疗中，除了三种CDK4/6抑制剂和氟维司群联合的PALOMA3、MONALEESA3、MONARCH2、MONARCHplus研究，还有西达本胺和依西美坦联合的ACE研究。表3靶向内分泌二线治疗的疗效和安全医院第五医学中心江泽飞教授牵头的MONARCHplus研究，入组人群以中国患者为主，队列A是阿贝西利联合AI对比AI单药，队列B是阿贝西利联合氟维司群对比氟维司群单药作为晚期乳腺癌的初始内分泌治疗。由于中国患者辅助内分泌治疗中，AI应用更多，临床更