HR阳性乳腺癌的内分泌治疗策略,孙涛教授

一文读懂HR+晚期乳腺癌（ABC）的内分泌治疗最新策略！

近日，医院乳腺内科主任孙涛教授关于HR+ABC的内分泌治疗策略奉上了一场精彩讲座。界妹已将孙涛教授讲课内容整理成图文，供大家参考！孙涛教授指出，HR+ABC的治疗首先需要充分考虑患者特征。基于年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）ABC4共识推荐，我们需要考虑既往用药方案、无疾病间期（DFI）时长、体能状态、肿瘤负荷、是否绝经、分子分型（如HR/HER2），以及药物可及性、经济状况等因素。内脏危象是什么？目前所有乳腺癌诊疗指南均认为，ER+/HER2-ABC治疗策略以内分泌治疗为首选，即使存在内脏转移，除非存在内脏危象或担忧/证明内分泌耐药。传统指南中对内脏危象的定义包括弥漫性肝脏转移、脑膜转移、骨髓转移及肺的癌性淋巴管炎等，而版ESMOABC5指南中的内脏危象最新概念引入了“内脏危象前状态”，定义为“通过症状和体征、实验室检查，及疾病快速进展确认为严重器官功能异常”。估计有10%~15%的患者存在内脏危象前状态。因此，内脏危象不仅是存在内脏转移，还意味着重要脏器损伤，从而导致临床需要起效更迅速的治疗策略，特别是在进展期间可能无法接受其他治疗方法的情况下。内分泌治疗如何选择药物？作为HR+/HER2-ABC治疗首选的内分泌治疗，需要根据患者绝经状态的不同来选择用药。绝经前乳腺癌患者和绝经后乳腺癌患者的雌激素生成具有不同特点。图1内分泌治疗药物在激素通路上的作用及机制从图上可以看出，绝经前乳腺癌患者体内的雌激素主要来源是下丘脑-垂体-性腺轴这一途径，大多数雌激素来自于卵巢，肾上腺产生的雄激素经芳香化酶作用转化为雌激素这一途径则相对较弱。因此这类患者的治疗重点是针对卵巢和下丘脑-垂体-性腺轴进行抑制。绝经后乳腺癌女性则相反，由于卵巢功能逐渐衰退，经下丘脑-垂体-性腺轴途径生成的雌激素已不多，而经肾上腺途径转化来的雌激素成为了主力。因此这类患者的治疗重点为通过芳香化酶抑制剂（AI）来抑制雌激素。可见，对于绝经前女性，若不采取卵巢抑制手段，单纯依靠AI治疗效果较差。部分患者可能使用某种AI后效果不理想，转换为另一种AI治疗，疗效如何呢？经典研究证实，非甾体AI治疗失败后，换用甾体类AI的临床获益率（CBR）仅30%，无进展生存期（PFS）约3.2~3.7个月。这提示，单纯AI转换治疗疗效并不好。图2AI转换疗效不佳至于如何提升内分泌治疗效果，目前主要有两类策略，一是自身强化，二是配伍强化。▍自身强化：内分泌药物升级

选择性雌激素受体调节剂（SERM）：他莫西芬/托瑞米芬

AI：阿那曲唑/来曲唑/依西美坦

选择性雌激素受体降解剂（SERD）：氟维司群

口服SERD：D……

内分泌单药治疗在不断迭代升级。第三代AI相比于他莫昔芬，可将PFS延长3~4个月。而FALCON研究证实，应用氟维司群还可进一步提升2.8个月的PFS。自此，氟维司群战胜了往日的冠军“AI”，成为目前ABC单药的新一代冠军。但是，内分泌药物每次升级的PFS获益都不太显著，仅3个月左右。CONFIRM和FALCON研究分别证实：二线治疗，氟维司群mg优于mg；一线治疗，氟维司群mg优于阿那曲唑1mg。氟维司群比起AI还有一大优势，即抑制ESR1突变。ESR1突变与长期AI治疗密切相关，易导致内分泌耐药。晚期接受AI治疗的患者中，有20%~50%的可能出现ESR1突变，出现该突变的患者生存预后显著差于ESR1野生型患者。但氟维司群可抑制这种突变，且高剂量氟维司群对ERα突变的患者可能仍然有效。目前，新型口服SERD和SERCA也在探索和研发中。▍配伍强化：靶向克服耐药内分泌耐药是HR+ABC面临的最大挑战之一，常见突变原理包括ER信号途径改变（ESR1突变和ER甲基化）或其他信号途径的激活与改变。图3HR+ABC内分泌耐药机制根据这些耐药机制，一些新型靶向药陆续研发成功，如：

CDK4/6抑制剂

PI3K抑制剂

AKT抑制剂

mTOR抑制剂

HDAC抑制剂

内分泌治疗+靶向治疗与化疗相比疗效如何呢？可以参考这项Meta分析结果。年9月《TheLancetOncology》发表的一篇纳入项研究29例患者的Meta分析提示，CDK4/6抑制剂＋内分泌治疗与标准内分泌治疗相比，复发或死亡风险显著较低、PFS显著较好。具体说来，与阿那曲唑单药相比：

CDK4/6抑制剂＋来曲唑：复发或死亡风险低57%~58%；

CDK4/6抑制剂＋氟维司群：复发或死亡风险低52%~63%；

依维莫司＋依西美坦：复发或死亡风险低58%；

阿培利司＋氟维司群：PIK3CA突变患者复发风险低61%；

化疗CEF方案：复发或死亡风险低53%；

化疗紫杉醇＋贝伐珠单抗：复发或死亡风险低61%；

卡培他滨：复发或死亡风险低59%；

艾立布林：复发或死亡风险低55%。

图4与阿那曲唑相比，其他药物的相对复发或死亡风险显著降低内分泌治疗的靶向联合策略▍联合靶向一：CDK4/6抑制剂目前已上市的CDK4/6抑制剂主要有3种：哌柏西利、Ribociclib及Abemaciclib。首先来看一下这组研究数据，入组人群特征如表1：表1一线内分泌治疗+CDK4/6抑制剂：入组人群特征研究结果见表2：表2研究结果对比可见，CDK4/6抑制剂一线联合使用，PFS均超过2年，颠覆了人们以往对于内分泌治疗的想象。此外，MONALEESA-7研究还发现，Ribociclib一线联合内分泌治疗，绝经前总生存（OS）也改善显著，42个月的OS率提升了24%。关于继发耐药后治疗策略可以了解一下这组研究：表3CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗入组人群特征及结果图53项研究分别的PFS及OS改善研究结果显示，即使是内分泌耐药人群，使用CDK4/6抑制剂联合氟维司群，PFS及OS均有显著改善。年刊登于《新英格兰医学杂志》杂志的MONALEESA-3研究更新数据显示，Ribociclib治疗组患者的42个月OS率显著提高（57.8%vs.45.9%，HR0.72，P=0.），死亡风险显著降低28%。关于CDK4/6抑制剂获益，有几个问题值得