三阴性乳腺癌治疗过程中的多学科诊疗

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多学科诊疗（MDT）其实在所有的肿瘤当中，都是一个非常好的概念，以前就是外科医生只负责开刀，但是现在外科医生，以手术为主的一个综合治疗，概念就是一个病人的治疗，除了手术之外，还应该考虑到内科治疗方案，以及的一些靶向治疗或者免疫治疗，放疗等等。

近年来，随着精准诊疗、多学科合作等理念的提出，乳腺癌的诊疗模式已从单个学科、单一治疗的传统医学模式转变为多学科综合诊疗的模式。乳腺科医生通过不同科室间的相互沟通及国际间的交流学习，对乳腺癌患者制定的诊疗方案也越来越精准与个体化。但乳腺癌诊疗实践中，中国与西方的乳腺癌患者发病类型以及诊疗方案，仍然存在一些不同之处。

医院中，普遍实行着“多学科诊疗”制度。这个团队里有不同梯队的医护人员形成一个针对性的医疗小组。每位医生发挥自己的长处，共同为患者提供最适合的方案。

以下的案例展示是由在波士顿达纳法伯癌症研医院的JenniferR.Bellon博士在美国癌症学会（AmericanCancerSociety）主办的《临床肿瘤学杂志》主导撰写的针对于三阴性乳腺癌治疗过程中的多学科考量所提及的。

案例展示：

有家族病史的45岁健康绝经前妇女，发现其右乳房有肿块，经体格检查后发现她右侧乳房外上象限（UOQ）有一个边界不清的3cm肿块，无皮肤变化。此外，在右侧腋窝还观察到有一个2cm可移动淋巴结，无颈部或锁骨上腺病。

双侧诊断乳腺x光结果显示：在右侧乳房外上象限有一团肿块和明显的右侧腋窝淋巴结。

超声显示：右乳房外上象限有一个直径1.6cm的肿块，腋窝淋巴结增大，皮质增厚。

超声引导下乳腺肿块穿刺活检结果显示：高等级浸润性导管癌并伴有导管原位癌。

免疫组化学分析（IHC）显示：肿瘤缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、和人表皮生长因子受体2（HER2）表达。

FISH检测显示：HER2阴性

通过对一个异常的腋窝淋巴结的细针穿刺活检结果确认其为转移癌。美国癌症临床预后联合委员会根据可触及肿块的大小和腋窝腺病分期为临床T2N1期。她的家族病史中有两个表亲、一个姑姑和一个祖母患乳腺癌。其遗传癌症的多基因面板测试没有显示有害突变。

经过多学科（外科、医学和放射肿瘤学）小组的评估。患者对小组团队提出针对三阴性癌症包括腋窝淋巴结的新辅助化疗和辅助化疗表示赞同。讨论主要聚集在治疗的顺序方面，保乳治疗（BCS）与乳房切除术(MAST)的选择，腋窝手术的范围，以及乳腺切除后的放疗的必要性。基于患者肿瘤大小与乳房大小的比例，她只是保乳治疗的边缘人选。由于其患有腋窝淋巴结关系，她需要腋窝淋巴结清扫(ALND）作为她整个疗程里的第一种治疗方式。

为明确病变范围，磁共振成像扫描显示一个异质增强的肿块，代表活检证实的恶性肿瘤，以及相邻的非块状增强测量值为2.9x2.0x1.6cm，均位于右乳房外上象限。腋窝腺病也可见，最大淋巴结有2.1cm(图1)。该小组后推荐新辅助化疗(NAC)，其目的是手术降期，以允许乳房保留手术，也可能避免腋窝淋巴结清扫。患者在术前接受剂量致密的阿霉素加环磷酰胺，随后接受紫杉醇(ddACT)治疗。在新辅助化疗后，患者的乳房和腋窝检查恢复正常。重复的磁共振成像显示残留增强肿块目前测量仅1.5cm，腋窝淋巴结外观正常。

//图1，磁共振成像显示腋窝腺病

在考虑手术选择后，患者选择了乳房切除术和对侧预防性乳房切除术以处理指数病变与减少未来的风险。她还进行了双侧组织扩张重建。由于她不再有明显的疾病在腋窝，术后最终病理显示，在乳房中有9毫米的残留浸润性癌，持续高级别，没有ER、PR或HER2表达，剪断的前哨淋巴结（SLN）有2mm的癌灶(图2)，所以病理分期为ypT1bN1mi(其中ypT1b表示化疗后残留浸润癌的大小，N1mi表示残留微转移淋巴结疾病)。残留病灶负荷(RCB)指数是基于剩余肿瘤的范围、整体癌症细胞数(45%)以及任何淋巴结转移的状态和大小，即残留病灶负荷III。

//图2，前哨淋巴结有残留癌的微转移灶

患者重返手术室完成腋窝淋巴结清扫并切除了10个淋巴结，其中一个包含4mm肿瘤病灶。患者术后在胸壁、腋窝尖、锁骨上淋巴结和前3肋间隙乳腺内淋巴结接收辅助放射治疗，随后辅助卡培他滨化疗。

化疗方面的考虑

该患者为II期三阴性乳腺癌，无论在辅助治疗还是新辅助治疗中都需要化疗。由于一些原因，新辅助化疗是首选的方法(图4)。NNSAPBB‐18试验比较了新辅助化疗和辅助化疗对可手术乳腺癌的疗效，并确立了重要的临床原则。与辅助治疗相比，新辅助治疗可以实现同样的肿瘤长期控制和生存，新辅助治疗可以使肿瘤分期下降，对于许多需要乳房切除术的女性来说，可以方便进行保乳手术。而新辅助治疗的反应程度，尤其是病理完全缓解(pCR)，其也可以作为复发风险的一个强有力的预后指标。这些发现随后通过无数的试验和综合分析得到了验证。

//图4，淋巴结阳性、三阴性乳腺癌患者的临床管理算法

就许多方面而言，该患者是新辅助化疗的理想人选。高等级、三阴性或HER2阳性的肿瘤最有可能对新辅助化疗产生较大的反应。新辅助化疗现在也被越来越多的人认为是一种减低腋窝分期的策略。如果患者达到了前哨淋巴结的病理完全缓解（pCR),她最终就可能避免腋窝淋巴结清扫手术。

以蒽环类、烷基类和紫杉类为基础的化疗方案，如剂量密集阿霉素联合环磷酰胺序贯紫杉醇（ddACT）仍然是治疗三阴性乳腺癌（TNBC）患者的辅助或新辅助治疗的黄金标准。多项试验已经核验了额外的新辅助治疗是否能改善TNBC患者的结果。在标准化疗方案中加入卡铂可以持续提高病理完全缓解率。然而，它对其他临床终点的影响，包括保乳手术率和复发风险，与标准的蒽环类、紫杉类和烷基类化疗相比，并不是那么明确。当把pembrolizumab和atezolizumab等检查点抑制剂的使用加入三阴性乳腺癌（TNBC）患者的新辅助化疗中可提高病理完全缓解率。然而，免疫治疗药物对复发或存活的长期影响仍有待确定，而且这些方法尚未成为临床护理的常规方法。因此，ddACT(或相关异类)在不添加铂类化合物或检查点抑制剂的情况下，仍然是三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助治疗的首选方案，尽管临床试验的成熟数据可能重新定义这些额外药物的作用。

手术方面的考虑

乳腺管理

新辅助化疗缩小了肿瘤，使那些被认为需要切除乳房的病人成为保乳治疗的人选。在一份涵盖有11个研究和大约名患者综合分析中,在所有接受新辅助化疗的患者中，乳房切除术率下降了17%。这一结果低估了新辅助化疗对转化患者成为保乳治疗人选的影响,因为大多数试验都缺乏需要声明哪些患者在诊断时就是保乳治疗人选。

关于新辅助化疗后局部复发的风险其实一直都存在疑问。在NationalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProject的B18项目中，在对年龄和临床肿瘤大小进行控制时，与最初被认为是肿瘤切除候选的患者和新辅助化疗后成为候选的患者相比，同侧乳腺肿瘤复发率没有差异。随后的一项综合分析发现，如果将手术和辅助放疗都作为局部治疗的一部分，那么接受新辅助化疗和保乳治疗的患者，她们的局部复发发生率与接受前期手术的患者相比没有差异。此外，按手术类型分层(乳房切除术和保乳治疗)而言，接受新辅助化疗和辅助化疗的患者的局部复发率没有差异。因此，对于那些适当选择新辅助化疗后的患者，保乳治疗提供了优异的局部区域控制。

腋窝管理

在以往，所有的乳腺癌患者，无论临床淋巴结状况或治疗顺序如何，都要进行腋窝淋巴结清扫术。对于临床淋巴结阴性乳腺癌的患者，前哨淋巴结活检可以提供可靠的淋巴结分期，其发病率低于接受前期手术或化疗的患者的腋窝淋巴结清扫。

在那些表现出临床淋巴结阳性乳腺癌疾病(cN1)中,在新辅助的设定中增加使用靶向治疗增加了腋窝病理完全缓解率,美国外科医生学院肿瘤组(ACOSOG)进行了Z试验以评估新辅助化疗后前哨淋巴结定位的效用。在新辅助化疗后转为临床淋巴结阴性的淋巴结阳性患者接受了前哨淋巴结活检，并进行计划好的腋窝淋巴结清扫，以确定前哨淋巴结活检过程的假阴性率。在例可评估的患者中，假阴性率为12.6%，超过了预先设定的10%的阈值。然而，这一结果与有着12.3%假阴性率的实验（活检证实的淋巴结阳性乳腺癌患者在新辅助化疗后的前哨淋巴结活检的试验）和有着14.2%假阴性率的乳腺癌患者在新辅助化疗前后的前哨淋巴结活检试验相当。

通过对这些数据和其他数据集的分析，调查组确定了实施前哨淋巴结活检的策略最大限度地提高了识别率和减少了假阴性率，从而使适当的患者能够安全地进行前哨淋巴结定位并且避免新辅助化疗后进行腋窝淋巴结清扫。

对于新辅助化疗后有残余淋巴结受累的妇女，腋窝放射治疗(AxRT)是否可以替代腋窝淋巴结清扫尚不清楚。另一腋窝后定位的试验表明，对于在全身治疗前前哨淋巴结呈阳性的妇女，AxRT可替代腋窝淋巴结清扫术。但是这些结果不能直接实施到那些接受新辅助化疗后并有疾病残留的患者，因为他们的肿瘤细胞被发现对初始的化疗具有耐药性，所以他们局部复发的风险更大。在新辅助化疗后残留淋巴结癌的治疗中，AxRT是否可以作为腋窝淋巴结清扫的替代方案正在AllianceA试验中进行探索。在该试验中，接受新辅助化疗但前哨淋巴结仍呈阳性的患者被随机分配进行腋窝淋巴结清扫或AxRT。只有前哨淋巴结有微转移残留的患者才符合试验条件。

关于乳腺切除后放疗建议的讨论

关于乳房切除术后放射治疗益处的大部分数据来自于未接受新辅助化疗的妇女的试验。早期乳腺癌试验协作组进行的一项综合分析显示，对于淋巴结阳性的乳腺癌患者，在乳房切除术后配合放射治疗，复发风险更低，总体生存率更好。病理特征包括级别、淋巴管血管侵袭和肿瘤亚型，结合淋巴结受累程度，调节复发的风险，从而提高放疗的疗效。在接受新辅助化疗的妇女中，这些相同的因素（尤其是淋巴结受累程度）是局部复发的预后因素。

对于术前系统治疗后局部复发最全面的分析来自名参与NSABPB‐18和B‐27试验的患者，其中36名在这些试验中接受乳房切除术的患者没有接受放疗。在对名接受乳房切除术的患者进行多变量分析时，局部复发的预测因素包括术前的两个临床因素(肿瘤5cm:危险比,1.58;P=.;临床淋巴结:危险比,1.53;P=.)和手术时的病理因素(乳房残留病变vs乳房及淋巴结完全缓解:危险比,2.21;P.;淋巴结残留病vs乳腺及淋巴结完全缓解:危险比,4.46;P.)。

经过10年的随访，在接受乳房切除术并确诊为淋巴结阳性的患者中，新辅助化疗后乳腺和淋巴结出现病理完全缓解的患者没有局部复发。相比之下，新辅助化疗后仍有持续淋巴结受累者的10年局部复发率为17%至22%，这些具体取决于临床肿瘤的大小。新辅助化疗后对于残余疾病的负面影响在三阴性乳腺癌患者中最为显著。美国MemorialSloan-Kettering癌症中心的一项回顾性分析发现，在TNBC患者中，尽管进行了新辅助化疗、乳房切除术和放疗，但肿瘤残留患者的局部复发风险依然为20%，而在激素受体阳性癌症患者中为4%。

案例里所提及的女患者为TNBC，诊断时累及腋窝，新辅助化疗后乳房和腋窝均有残留病变。在接下来的10年里，她局部复发率的风险是20%到30%，而放疗将这一风险降低了约三分之二。但是放射治疗对即时术后植入物重建的美容效果有很大影响。在为数不多的研究放射治疗和即时植入重建的前瞻性系列中，只有三分之二的患者在2年内获得了完整的植入物，且美容效果良好，这一比例比通常不接受放射治疗的患者低得多。

额外系统治疗的讨论

尽管进行了密集的新辅助化疗、手术和放疗，但乳腺和/或淋巴结内的残余肿瘤仍使患者处于复发的高风险。与局部复发一样，乳腺和腋窝残留疾病的程度、治疗效果的大小以及肿瘤亚型都是评估后期无疾病生存的因素。在对标准新辅助化疗后残留淋巴结累及TNBC患者的当代研究中，5至10年复发风险仍在40%至60%之间。这种持续的风险引起了人们对进一步治疗是否能改善长期预后的研究的兴趣。

在日本高级临床研究组织和乳腺癌研究小组发起的术前化疗后辅助卡培他滨治疗乳腺癌的试验中，卡培他滨明显降低了三阴性乳腺癌妇女约15%的绝对复发风险，并改善了总生存率。试验结果表明在使用蒽环类、紫杉烷或两者同时进行的标准新辅助化疗后，添加辅助治疗卡培他滨对于延长HER2阴性、病理检查有残余侵袭性疾病的患者的无病生存期和总生存期是安全有效的。

这种针对三阴性乳腺癌的适应性治疗方法，包括手术后的新辅助化疗，以及根据残留肿瘤的程度制定手术后系统和局部治疗计划，已被证明是一种有效的个体化治疗以及优化长期结果的有效策略。它为三阴性乳腺癌的治疗和药物开发提供了新的范例。

预后

这些复杂的、多学科的建议，包括对腋窝淋巴结清扫、乳房切除术放疗和额外辅助化疗的讨论，反映了三阴性乳腺癌的治疗如何适应临床初始阶段和新辅助化疗的效果。新辅助化疗不仅是一种有效的系统治疗方法，其有望增强乳腺的保护，而且是一种用于识别患者的复发风险的策略，并可以根据患者的治疗反应改变治疗方案。新辅助化疗结束时的病理结果对于确定最佳手术方式以及是否需要放疗和/或额外的全身治疗至关重要。根据患者的经验，特别是肿瘤的反应情况，做出适应性的决定，这为新辅助治疗作为II期和III期三阴性乳腺癌（TNBC）的首选方法提供了强有力的证实。

参考资料

Bellon,J.R.,Burstein,H.J.,Frank,E.S.,Mittendorf,E.A.,King,T.A.().Multidisciplinaryconsiderationsinthetreatmentoftriple-negativebreastcancer.CA:acancerjournalforclinicians,10./caac..Advanceonlinepublication.