单细胞分析揭示针对侵袭性和耐药性乳腺癌的

乳腺癌是造成女性死亡的第二大癌症，仅次于肺癌。据估计，每八名女性中就有一名在一生中将被诊断出患有乳腺癌。根据三个关键基因的表达——雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）——对乳腺癌进行分层，有助于制定最佳的治疗方案。例如，HER2阳性（HER2+）乳腺癌的标准疗法是赫赛汀（trastuzumab），这种抗体疗法的作用方式是与细胞表面的HER2受体结合并阻断那些让细胞生长的信号。赫赛汀可单独使用，也可与其他疗法（包括化疗和免疫疗法）结合使用，免疫疗法试图刺激人体免疫系统来对抗癌细胞。

来自活的小鼠模型的乳腺癌肿瘤及其微环境的图像，使用多光子显微镜和内源荧光拍摄。来源：威斯康星大学Carbone癌症中心、美国国家癌症研究所、美国国立卫生研究院的JosephSzulczewski、DavidInman、KevinEliceiri和PatriciaKeely。三阴性乳腺癌（TNBC）不表达任何常规的乳腺癌治疗靶点，包括ER、PR和HER2，因此对激素治疗或trastuzumab等HER2靶向药物均无应答。三阴性乳腺癌患者的主要治疗方案是化疗、手术和放疗。与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌更具侵袭性且预后更差，说明它更需要新型的靶向治疗方案。

对于大多数乳腺癌而言，肿瘤内以及肿瘤微环境内的细胞间差异会影响癌症进展，但直到目前还没有得到充分的研究。本文将回顾最近的两项研究，它们探讨了肿瘤生物学中与免疫有关的方面，包括如何结合疫苗接种和免疫检查点阻断来改善转移性HER2+乳腺癌的结局，以及如何更好地了解肿瘤微环境中的免疫活性，以便发现新的三阴性乳腺癌的小分子药物靶点。

疫苗和免疫检查点抑制剂的组合疗法可能改善HER2+乳腺癌的结局

尽管研究已证明PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（一类能够增强抗肿瘤免疫反应的抗体药物）可有效治疗某些类型的癌症，但探索它们对乳腺肿瘤是否有效的工作才刚刚开始(1)。在杜克大学ErikaCrosby博士领导的一项研究中，研究人员测试了将针对HER2特定表位（一种高度致癌的蛋白形式，称为HER2delta16）的疫苗与免疫检查点抑制剂疗法结合使用，是否可改善转移性和/或耐药性HER2+乳腺癌的治疗结果。

研究团队在使用单细胞免疫分析技术对小鼠模型中肿瘤浸润T细胞（TIL）的配对T细胞受体α/β链进行测序后，能够评估HER2应答性T细胞的克隆扩增和表型。他们发现，单独使用HER2delta16疫苗接种可产生显著且必不可少的抗肿瘤CD8+T细胞活性。然而，仅接种疫苗的小鼠的TIL表现出免疫功能失调。正如他们所发现的，有必要同时使用疫苗和PD-1抗体疗法来长期控制晚期癌症(2)。

正如这项研究所揭示的，在免疫检查点抑制剂疗法中增加疫苗可增强这些抑制剂在小鼠模型中的疗效。尽管许多临床试验在探索HER2+乳腺癌的组合疗法，但疫苗与免疫检查点抑制剂疗法的特定组合如何改善HER2+乳腺癌患者的结局，目前还有待观察。实际上，这项研究的成功已经催生了一项II期临床试验（NCT），其目标是研究HER2疫苗与Keytruda（默沙东的免疫检查点抑制剂疗法）的组合治疗对复发性或转移性HER2+癌症患者是否有效。将靶向疫苗与免疫检查点阻断相结合，这一领域有望针对这些难以治疗的癌症开发出更有效的治疗方法。

基质细胞多样性影响免疫系统对三阴性乳腺癌的作用

癌症相关成纤维细胞（CAF）通过影响癌症发生的多个方面在肿瘤微环境中发挥重要作用，因而成为三阴性乳腺癌等尚无靶向疗法的晚期乳腺癌的潜在治疗靶点。然而，人们对这些细胞还不是很了解，有些研究表明它们促进肿瘤，而有些则表明它们抑制肿瘤。小鼠模型的单细胞研究揭示出CAF的四个亚类。小鼠和人类的研究还表明，三阴性乳腺癌的发展可能受到基质细胞的影响。不过，科学家们尚未建立完整的人类乳腺肿瘤的基质细胞图谱。

为了更好地了解三阴性乳腺癌中的基质细胞异质性，澳大利亚加文医学研究所的SunnyWu博士及其团队在五名患者的乳腺癌组织上使用单细胞RNA-seq，以分析肿瘤微环境。研究团队发现了CAF的两个亚群以及血管周样（PVL）细胞的两个亚群。他们得出结论，这些亚群在肿瘤微环境中执行不同的功能。在对炎性CAF和分化PVL细胞的基因特征进行数据分析后，他们表明这些细胞分别与细胞毒性T细胞（CTL）的功能失调和排除密切相关。通常，细胞毒性T细胞会增加免疫反应；但如果它们无法接触到肿瘤，则被称为“排除”。

尽管免疫检查点疗法在晚期三阴性乳腺癌的治疗中表现出的疗效有限，但这项研究认为特定的CTL免疫通路也许是新的治疗靶点。此外，Wu博士的研究结果还表明，对于一部分患者，靶向多个基质亚群可能比只靶向一个亚群能产生更有效的免疫反应(3)。

乳腺癌的更好疗法即将出现

正如这些研究所表明的，单细胞测序技术正推动这一领域前进，向着能够更好地了解和预测乳腺癌的细胞异质性和细胞间相互作用的方向发展。Crosby博士以及杜克大学的团队已表明，小鼠模型的单细胞分析结果可轻松促成一项测试HER2+乳腺癌的新型组合疗法的试验，这强调了将先进工具应用于转化研究的重要性。因此，靶向细胞内特定通路或同时靶向多个通路的精准疗法即将出现，以便对先前的侵袭性或耐药性肿瘤进行治疗。

参考文献：

GPlanes-Laineetal.,PD-1/PD-L1TargetinginBreastCancer:TheFirstClinicalEvidencesareEmerging—ALiteratureReview.Cancers(Basel).11(7),().EJCrosbyetal.,StimulationofOncogene-SpecificTumor-InfiltratingTCellsthroughCombinedVaccineandαPD-1EnableSustainedAntitumorResponsesagainstEstablishedHER2BreastCancer.Clin.CancerRes.26,–().SZWuetal.,Stromalcelldiversityassociatedwithimmuneevasioninhumantriple‐negativebreastcancer.EMBOJournal.39,19().预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇