JMC基于结构设计的选择性I型HDA

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临床上通常将缺乏黄体酮受体(PR)，雌激素受体(ER)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达称为三阴性乳腺癌（TNBC），占乳腺癌总数的10%-20%。与其他亚型相比，TNBC具有高复发率、转移率和死亡率，不易接受激素治疗并且缺乏有效的靶向治疗方法。因此，迫切需要发现TNBC的生物标志物，寻找提高诊断和分期的方法，开发能有效控制TNBC的创新疗法。

近日，中国药科大学蒋晟教授课题组与美国休斯敦卫理公会研究所ZhengLi教授课题组合作，在TNBC近红外诊断取得新进展，成果以“Structure-BasedDesignofaSelectiveClassIHistoneDeacetylase(HDAC)Near-Infrared(NIR)ProbeforEpigeneticRegulationDetectioninTriple-NegativeBreastCancer(TNBC)”为题发表在药物化学权威杂志JournalofMedicinalChemistry上。

研究人员在前期的研究过程中鉴定出一个能够特异性结合HDAC的环肽19，通过SAR分析发现：19中的Val对其活性影响不大，因此研究人员将其替换成带有氨基侧链的Lys;此外考虑到19中的硫酯键能够被广泛表达的酯酶水解，因此研究人员引入可用于GSH响应的二硫键。改造得到的化合物20，在分子模拟中显示出与19相似的结合模式。

此外，研究人员采用FRET法评价了化合物20对不同亚型HDAC的IC50值，并采用CCK8法评价其在TNBCMDA-MB-细胞和正常Wi38cells上的选择性，结果显示：化合物20不仅对I型HDAC的抑制能力没有降低，并且对于正常细胞与TNBC细胞的选择性反而有所增强。

鉴于化合物20优异的靶向能力，研究人员设计了以化合物20为靶向团，Cy5.5为荧光团的近红外探针20-Cy5.5。细胞试验结果表明：探针20-Cy5.5能够准确的定位于细胞核，结合体外实验结果，证实其在细胞水平对HDAC的靶向能力。

研究人员进一步将探针20-Cy5.5应用于体内肿瘤原位成像以及HDAC抑制剂的治疗效果评估。结果显示：探针20-Cy5.5能够靶向肿瘤部位为肿瘤的原位诊断提供信息；此外，20-Cy5.5可用于SAHA治疗组中治疗效果的评价。

TNBC的易转移性是导致其致死率高的重要原因。研究人员构建肿瘤转移模型，并成功将探针20-Cy5.5应用于模型中肺转移部位的成像，证实其在肿瘤转移模型中的应用潜力。

环肽化合物能够有效解决直链肽在体内的易酶解、代谢不稳定等缺点。疾病的原位成像是具有前景的研究方向，目前报道的诊疗方法大多基于现有的靶向团设计，开展有效的肽库筛选方法，发现高亲和力的原创靶向多肽可以为肿瘤成像及PDC药物设计提供更多思路。

参考文献：

[1]J.Med.Chem.,64,?

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