Her2阳性乳腺癌治疗规范

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一、Her2阳性乳腺癌概述

1、Her2基因概述

人表皮生长因子受体-2（Her2）也称为c-erB2，属于人类表皮生长因子受体（HER）家族中一员，其家族有4个成员：EGFR（Her1），Her2，Her3，Her4。其中Her2是迄今为止乳腺癌中研究较为透彻的基因之一，其编码产物Her2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，该蛋白由胞外的配体结合区、单链跨膜区及胞内的蛋白酪氨酸激酶区三部分组成。Her2蛋白介导的信号转导途径主要有Ras/Raf/MAPK途径，PI3K/Akt途径，STAT途径等，在肿瘤的增殖、侵袭、转移中占有重要地位。

Her2蛋白通常只在胎儿时期表达，成年以后只在极少数组织内低水平表达。然而有研究表明30%以上的人类肿瘤中存在Her2基因的扩增/过度表达（如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、胃癌和前列腺癌等）；其中20%－30%的浸润性乳腺癌有Her2基因的扩增/过表达。Her基因扩增是影响乳腺癌生长与转移的最重要的因素之一，并与患者预后较差密切相关。Her2过度表达的乳腺癌患者病情进展迅速，化疗缓解期短，内分泌治疗效果差，无病生存和总生存率低。因此Her2基因过表达可作为一个独立的预后指标，并且是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。

2、Her2活化机制

2.1非配体依赖活化模式

Her2结构本身处于开放的状态，无需配体活化，在Her2过表达的情况下，形成同源二聚体、即Her2与Her2相结合，从而激活下游信号通路。

2.2配体依赖活化模式

Her1、Her3和Her4结构上处于封闭状态，在配体结合的情况下发生结构改变，从而与Her2结合形成异源二聚体，从而激活下游信号通路。其中活性最强的是Her2：Her3异源二聚体。

3、抗Her2药物

在过去二十年，Her2阳性乳腺癌患者的预后得到了显著改善，得益于抗Her2靶向药物的巨大进展。抗Her2药物大体可以分为两大类，单克隆抗体类，和小分子酪氨酸激酶抑制剂类。

3.1单克隆抗体类

曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是全球第一个被批准用于治疗Her2阳性乳腺癌的靶向药，被广泛应用于各期Her2阳性乳腺癌的治疗，包括新辅助、辅助、晚期治疗等，在Her2阳性乳腺癌治疗中占据重要地位。曲妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，特异性地作用于Her2的胞外IV结构域，主要阻止非配体依赖的Her2激活模式。

帕妥珠单抗

帕妥珠单抗也是一种人源化单克隆抗体，可以与Her2胞外结构域II相结合，该区域是Her2与其他受体形成异源二聚体的关键区域，即主要阻止配体依赖的Her2激活模式，从而抑制Her2的信号传导通路。由于帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与Her2结合的位点不同，两者同时使用具有协同作用。

T-DM1

T-DM1是一种新型抗体药物偶联物，T为曲妥珠单抗，DM1是一种抗微管药物，其效能可比紫杉醇高达倍，平均每个T携带3.5个DM1。其作用机制在于T-DM1与肿瘤细胞上的Her2受体相结合，受体-T-DM1导入乳腺癌细胞内，一旦进入肿瘤细胞内，高效的抗微管药物立即释放，发挥抗肿瘤作用。

3.2酪氨酸激酶抑制剂类

拉帕替尼

拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可以作用于Her1和Her2。拉帕替尼作用机制在于它可以穿过细胞膜，可逆地结合到细胞质中Her1/Her2胞内酪氨酸激酶区上ATP结合部，直接抑制酪氨酸激酶磷酸化，从而阻断后续信号传导，而抑制Her2通路。

吡咯替尼

吡咯替尼同样是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂。但与拉帕替尼不同，它可以与Her1、Her2、Her4不可逆结合，通过不可逆地结合胞内酪氨酸激酶区上ATP结合部，抑制酪氨酸激酶磷酸化，进而阻断后续信号传导。

二、Her2阳性乳腺癌新辅助治疗

1、Her2阳性乳腺癌新辅助治疗的适应症

目前国内专家推荐乳腺癌新辅助治疗的适应症是：①肿块较大（＞5cm）；②腋窝淋巴结转移；③Her2阳性；④三阴性；⑤有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。对于Her2阳性乳腺癌，大部分专家认为，若果仅以Her2阳性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时，肿瘤应大于2cm；或可以加入严格设计的临床研究。

2、HER2阳性乳腺癌新辅助治疗策略

2.1含曲妥珠单抗的方案

多数临床研究证明，Her2阳性乳腺癌的新辅助治疗中，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高病理学完全缓解（pCR）率，奠定了曲妥珠单抗在Her2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位。年在柳叶刀杂志上发表的NOAH研究证明曲妥珠单抗联合紫杉类化疗相对于单用化疗，可以显著提高pCR率，五年无事件生存率和总生存率。因此曲妥珠单抗联合紫杉类化疗为基础的方案，是Her2阳性乳腺癌新辅助治疗的基本方案。TCbH与AC-TH及其他以TH为基础的方案均可作为新辅助治疗的推荐方案。

2.2双靶向治疗

年在柳叶刀肿瘤学杂志上发表的NeoSphear研究证实TH基础上增加帕妥珠单抗可以进一步提高Her2阳性乳腺癌患者pCR率。PEONY研究验证了亚洲人群中THP方案的有效性和安全性。因此THP双靶向治疗，可以作为Her2阳性乳腺癌的新辅助治疗方案。随着年帕妥珠单抗在中国上市，目前国内专家普遍认为在新辅助治疗阶段，凡是符合单靶向治疗的患者都可以考虑双靶向治疗。除NeoSphear推荐的THP方案外，KRISTINE研究证明了TCbHP方案在新辅助治疗中的有效性和安全性，TRAIN-2研究显示在TCbH基础上增加帕妥珠单抗并不增加患者的心脏毒性，所以术前新辅助治疗可以首选TCbHP方案。因此THP或者TCbHP方案在国内指南均作为一级推荐用于Her2阳性乳腺癌新辅助治疗。鉴于AC-TH方案在单靶时代应用广泛，多数专家也同意AC-THP方案作为新辅助治疗的可选方案，但该方案目前还缺乏有利的临床证据。

三、Her2阳性乳腺癌的辅助治疗

1.新辅助治疗后Her2阳性乳腺癌的辅助治疗

随着越来越多的Her2阳性乳腺癌患者接受术前新辅助治疗，术后辅助治疗的策略也随之改变。Her2阳性乳腺癌新辅助治疗应该完成预先计划的治疗周期，只有完成足够疗程再手术，术后才可以根据新辅助治疗靶向药物使用情况，及术后是否达到pCR，来决定后续的辅助治疗。

手术病理评估是术前新辅助化疗疗效评估的重要手段，术后是否达到pCR，对评价新辅助治疗疗效，决定术后辅助治疗方案具有重要的参考价值。pCR的定义有两种：①一般指乳腺原发灶中找不到恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分；②严格意义上是指乳腺原发灶和转移灶的区域淋巴结均无恶性肿瘤的组织学证据，或仅存在原位癌成分。

1.1术前抗Her2仅使用曲妥珠单抗者

对于术前抗Her2仅使用曲妥珠单抗患者，若达到pCR，术后辅助治疗可继续使用曲妥珠单抗（一级推荐），也可以使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（二级推荐）。若未达到pCR，则后续辅助治疗推荐更换为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，或者T-DM1（一级推荐），也可以继续使用曲妥珠单抗（二级推荐）。

1.2术前抗Her2治疗使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗者

术前抗Her2治疗使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗者，若达到pCR，术后辅助治疗可继续使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（一级推荐），也可以单用曲妥珠单抗（二级推荐）。若没有达到pCR，术后辅助治疗可更换为T-DM1（一级推荐），也可继续使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（二级推荐）。

2.未行新辅助治疗的Her2阳性乳腺癌辅助治疗

2.1曲妥珠单抗用于Her2阳性乳腺癌辅助治疗

年在柳叶刀肿瘤学杂志上发表的HERA研究证实曲妥珠单抗用于Her2阳性乳腺癌术后辅助治疗可以显著增加治愈机会，降低复发和死亡风险，奠定了曲妥珠单抗在Her2阳性乳腺癌辅助治疗中的标准地位。NSABPB-31/-N研究确立了AC-TH方案优于常规AC-T化疗；BCIRG确立了TCbH方案优于AC-T，该研究19年随访显示TCbH和AC-TH两种方案远期疗效相似，但TCbH方案心功能不全发生率较低。因此对于AC-TH和TCbH均可作为辅助治疗方案，对于心脏安全性要求更高的患者，可以选择TCbH方案。

2.2双靶用于Her2阳性乳腺癌辅助治疗

年在新英格兰杂志上发表的APHINITY研究证实，与使用含曲妥珠单抗的方案相比，使用含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的双靶向治疗方案能够明显降低无侵袭性疾病生存率，其中淋巴结阳性患者和激素受体阴性患者获益最多。因此对于有高危复发风险，尤其腋窝淋巴结阳性患者，推荐使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶向治疗。但一般并不认同适合单靶的患者都需要考虑双靶治疗，对于腋窝淋巴结阴性的患者，需综合其他危险因素，如肿瘤大小、激素受体状态等，考虑最佳治疗方案。

2.3Her2阳性乳腺癌辅助治疗分层因素

腋窝淋巴结阳性患者，推荐方案AC-THP，或TCbH方案（一级推荐），也可以选择AC-TH，或TCbH方案（二级推荐）。

腋窝淋巴结阴性但伴高危因素，如肿瘤大于2cm，或其他危险因素如激素受体阴性等，一级推荐方案为AC-TH，或TCbH方案，二级推荐为AC-THP，或TCbHP方案。

腋窝淋巴结阴性且肿瘤小于等于2cm，但＞1cm，一级推荐方案为TCH，二级推荐方案为TH。其中激素受体阳性，且无须化疗或不能耐受化疗者，可以考虑曲妥珠单抗+内分泌方案。

曲妥珠单抗辅助治疗关于肿瘤大小的适应证：T1c及以上患者应该接受曲妥珠单抗辅助治疗；T1b患者可推荐曲妥珠单抗辅助治疗；T1a患者可考虑曲妥珠单抗辅助治疗，尤其伴高危因素患者，如激素受体阴性、分级差、Ki-67高等。目前并无微浸润患者能从靶向辅助治疗中获益的明确证据，因此这部分患者不在辅助治疗人群的讨论范围内。但当病理诊断为微浸润时，应严格遵循病理诊断标准，避免将T1a诊断为微浸润，造成低估，必要时可以再次检测病理。

建议患者术后尽量早期使用曲妥珠单抗辅助治疗，对于辅助化疗时没有及时使用曲妥珠单抗的患者，化疗后应尽早开始使用曲妥珠单抗治疗。即使辅助化疗已经结束，但5年内尚未出现复发转移的患者，仍可以考虑使用曲妥珠单抗。目前1年的曲妥珠单抗仍是标准辅助治疗，短疗程曲妥珠单抗（6个月或9周疗法）并不能达到与1年标准疗法同样的疗效。

四、Her2阳性晚期乳腺癌一线治疗

对于Her2阳性晚期乳腺癌患者，应尽早对其进行抗Her2靶向治疗。根据Her2阳性患者在既往新辅助/辅助治疗中使用曲妥珠单抗的情况，Her2阳性复发转移性乳腺癌的一线治疗可以分为两种情况：

1.1未接受过曲妥珠单抗辅助治疗或者曾使用过曲妥珠单抗但符合再使用者

对于既往未接受过曲妥珠单抗辅助治疗的Her2阳性复发转移性乳腺癌，或者接受过以曲妥珠单抗为基础的新辅助/辅助治疗，但治疗结束超过12个月复发的患者，以曲妥珠单抗为基础联合化疗是这部分患者一线治疗的标准方案。

Hg和M研究证实在紫杉类（紫杉醇、多西他赛等）基础上联合曲妥珠单抗能显著提高患者无进展生存时间和总生存率，奠定了曲妥珠单抗联合紫杉类化疗在一线标准治疗的地位。CHAT研究证实，对于能够耐受双药化疗的患者，曲妥珠单抗联合多西他赛加卡培他滨，比曲妥珠单抗联合多西他赛效果更好，尤其适用于考虑维持治疗的患者。目前国内指南将紫杉醇/多西他赛加卡培他滨联合曲妥珠单抗方案（TXH方案）作为一级推荐作为复发转移性Her2阳性乳腺癌的一线治疗。

对于既往新辅助/辅助治疗使用过紫杉类药物，或者紫杉类药物治疗失败的患者，可以考虑其他药物如长春瑞滨、卡培他滨联合曲妥珠单抗，国内指南将此类方案推荐作为二级推荐作为复发转移性Her2阳性乳腺癌的一线治疗。

年在新英格兰杂志上发表的CLEOPATRA研究结果显示，对于既往未经治疗的Her2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，使用曲妥珠单抗加多西他赛联合帕妥珠单抗较使用曲妥珠单抗加多西他赛，可明显提高患者无进展生存时间和总生存时间。目前国际上将曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶联合紫杉醇/多西他赛（THP）作为Her2阳性晚期乳腺癌标准的一线治疗方案。帕妥珠单抗于年已在中国上市，国内指南也将此方案作为一级推荐作为晚期Her2阳性乳腺癌的一线标准治疗方案，经济条件允许的患者可考虑曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的双靶方案治疗。

1.2既往曲妥珠单抗治疗失败的患者

对于既往在新辅助/辅助治疗中使用曲妥珠单抗治疗期间肿瘤进展，或者以曲妥珠单抗为基础的辅助治疗结束后12个月以内复发的患者，临床医师需考虑遵循晚期二线抗Her2治疗，具体参考第四部分二线治疗内容。

五、二线、三线和多线治疗，及维持治疗

1.二线治疗方案选择：

曲妥珠单抗一线治疗进展后，持续抑制Her2通路能够持续带来生存获益，因此一线曲妥珠单抗病情进展后，推荐二线继续使用抗Her2靶向治疗。

复发转移性乳腺癌一线治疗未使用曲妥珠单抗治疗的患者，二线治疗仍首选以曲妥珠单抗为基础的治疗，方案可参考一线治疗方案。对于复发转移乳腺癌曲妥珠单抗治疗进展后，需根据既往治疗疗效判断。如果既往治疗有效，因为经济或其他原因停药，则优先考虑继续使用曲妥珠单抗，换用其他化疗药物；如果在曲妥珠单抗治疗中进展，则优先考虑更换抗Her2药物。

根据EGF研究结果显示，曲妥珠单抗进展后的Her2阳性局部复发或转移性乳腺癌患者，拉帕替尼联合卡培他滨治疗较单用卡培他滨治疗，可以显著延长患者无进展生存时间，但总生存时间无差异。所以拉帕替尼联合卡培他滨可以作为二线可选方案，目前国内指南将此方案作为二级推荐用于Her2阳性晚期乳腺癌二线治疗。

年在新英格兰杂志上发表的EMILIA研究显示：相比于卡培他滨联合拉帕替尼，单药T-DM1治疗既往接受曲妥珠单抗治疗进展的局部晚期或转移性Her2阳性乳腺癌，显示了更好地无进展生存时间和总生存时间获益，因此T-DM1在国际上被认为是标准的抗Her2二线治疗。考虑到经济原因，目前国内指南也将T-DM1作为二级推荐用于Her2阳性晚期乳腺癌二线治疗。

吡咯替尼II期及III期临床试验结果显示，对于曲妥珠单抗及紫杉类治疗失败，且复发转移后化疗不超过二线的Her2阳性晚期乳腺癌患者，吡咯替尼联合卡培他滨较拉帕替尼联合卡培他滨，可以显著提高客观缓解率和无进展生存时间。目前国内专家普遍同意对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，可以选择二线吡咯替尼联合卡培他滨治疗，此方案在国内指南也作为一级推荐用于Her2阳性晚期乳腺癌二线治疗。

其他可选的方案包括：吡咯替尼单药，TKI类药物联合其他化疗药物，曲妥珠单抗联合其他化疗药物等，国内指南均作为三级推荐用于Her2阳性晚期乳腺癌二线治疗。

2.三线及多线治疗

对于Her2阳性复发转移性乳腺癌患者，二线治疗进展后，三线及三线后治疗方案可以选择既往未使用过的方案。如果患者无法进一步耐受化疗，可以考虑姑息治疗，或者根据患者内分泌受体表达情况，选择内分泌治疗，并考虑继续联合抗Her2靶向药物治疗。

3.维持治疗

患者接受抗Her2靶向治疗联合化疗时，有效的维持化疗应持续至少6-8周期，同时取决于治疗疗效和患者对治疗的耐受程度。化疗停止后，建议继续使用抗Her2维持治疗，如果患者获得完全缓解，抗Her2靶向治疗持续时间应权衡治疗毒性，经济负担等因素，可以考虑在病情完全控制后2-3年，暂停抗Her2治疗，待病情再次进展后恢复使用之前曾获益的抗Her2药物治疗。

Her2阳性晚期乳腺癌患者治疗过程中出现脑转移，如果颅外病灶未进展，经有效的脑转移灶局部治疗（如手术或放射治疗）后，应继续抗Her2靶向治疗，可考虑继续使用原靶向治疗方案。因为TKI类药物可以透过血脑屏障，也可以考虑更换TKI类药物。

六、Her2阳性、激素受体阳性乳腺癌治疗选择

对于Her2阳性、激素受体阳性乳腺癌患者，治疗牵涉到抗Her2靶向治疗，化疗，及内分泌治疗。目前关于这一类型乳腺癌治疗证据较少，但是基础研究认为内分泌通路与Her2通路可能存在交互作用，Her2可能会下调ER表达，所以内分泌治疗可能对这一类型患者不敏感。

所以目前多数专家推荐Her2阳性、激素受体阳性的复发转移性乳腺癌，优先考虑抗Her2靶向治疗联合化疗；部分不适合化疗或进展缓慢的患者，可以考虑抗Her2治疗联合内分泌治疗。对于Her2靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者，化疗停止后，可考虑使用Her2靶向治疗联合内分泌维持治疗。

七、抗Her2其他药物

1.DS-

年圣安东尼奥乳腺癌大会上，一款抗Her2新型药物DS-以非常亮眼的临床数据，引起全球