群英荟聚焦乳腺癌ADC药物新进展,解密D

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自德国化学家PaulErlich博士在年首次提出的“MagicBullet（魔法子弹）”的概念，至ADC药物问世历经了漫长的时间。非常幸运在21世纪，尤其在乳腺癌药物治疗领域，诸如DS-等药物的问世为晚期乳腺癌患者带来了逆转生存的机会。特别医院乳腺肿瘤内科的刘健教授担任主持，医院乳腺甲状腺外科齐晓伟教授、医院肿瘤内科张莉莉教授、医院乳腺科聂建云教授、西安医院副院长薛妍教授、医院乳腺内科陈占红教授、医院乳腺肿瘤内科陈文艳教授担任嘉宾，群英荟萃，针对乳腺癌ADC药物新进展开展讨论。

ADC药物的研发进展及作用机制解读——齐晓伟教授

在研讨会伊始，来自医院乳腺甲状腺外科齐晓伟教授就ADC药物的研发历程及国内外ADC药物的特点及作用机制进行了解读。齐晓伟教授介绍到，传统的化疗药或靶向药物因其自身特点不可避免存在一定局限性，而ADC药物选取了全新类型且效能更高的小分子细胞毒药物，开发可特异性裂解的连接子，利用较高的药物抗体比，扩大治疗窗。同时，ADC药物还可发挥旁观者效应将细胞毒性作用扩展至邻近肿瘤细胞，对其进行杀伤。以DS-为例，其选用DXd高效载药通过抑制拓扑异构酶Ⅰ诱导DNA损伤，基于GGFG四肽连接子进行特异性释放载药毒杀肿瘤细胞，药物抗体比（DAR）达到8，较传统的T-DM1得到了很好的提升。同时T-DXd的独特机制还可以克服T-DM1耐药继续有效治疗。作为新药研发热点，目前多个ADC临床试验在国内正在进行，期待ADC药物在晚期前线或早期为患者带来治愈机会。

晚期乳腺癌的ADC药物临床研究进展——张莉莉教授

来自医院肿瘤内科的张莉莉教授就DS-在晚期乳腺癌中的两项关键性临床研究结果进行了解读。张莉莉教授表示，在三线以上的多项研究中T-DM1的中位无进展生存期（mPFS）一般不超过10个月，客观缓解率（ORR）约为30%。而DS-却带来令人惊艳的数据，在DESTINY-Breast01研究中，中心确认的ORR达到60.9%，其中6.0%的患者达到完全缓解（CR）！这对于中位治疗线数为六线的患者而言结果非常惊人！年圣安东尼奥会议（SABCS）上，该研究首次发布其mPFS为16.4个月，年更新数据进一步延长了3个月，达到19.4个月。而在DS-A-J研究中，对于HER2低表达乳腺癌，在平均7.5线的患者中，DS-也显示出很好的疗效，确认的ORR为44.4%，中位缓解持续时间（DOR）为11.0个月，mPFS为8.0个月，总体安全性数据可控。而该研究结果或将改变未来HER2阳性乳腺癌的治疗格局。

集思广益抗HER2——讨论环节

在刘健教授的主持下，聂建云教授、薛妍教授、陈占红教授、陈文艳教授就ADC药物的结构特征对其疗效的影响、未来抗HER2乳腺癌治疗如何排兵布阵等问题进行了热烈的讨论。

ADC药物的哪些结构特征会影响其疗效？

聂建云教授：在最近两三年乳腺癌治疗领域，DS-可以堪称为一个奇迹。就其结构特征与T-DM1进行平行比较，可以发现两者存在明显差异。无论在连接方式、搭载细胞毒药物的作用机制，抑或旁观者效应均是其较T-DM1取得明显获益的理论基础。而方才张莉莉教授所详细解读的两项研究也证实了DS-的显著疗效。既往在使用完蒽环、紫杉类药物后应用其他药物，多少存在一些交叉耐药的现象，但DS-选择拓扑异构酶Ⅰ抑制剂作为载荷则奠定了其获益概率相对较高，即便是在HER2低表达人群，也能取得44.4%的临床获益，确实非常令人惊艳。

薛妍教授：ADC药物是我们目前寄予厚望的一类药物。对于此类药物，很多结构特征均会影响其疗效，例如，抗体的选择、靶标的选择及连接子的选择等。第一，抗体的选择需具有高特异性，在保证高度亲和性的前提下，还要保证其免疫原性非常低，因而很多ADC药物都选择了IgG1作为抗体。相对于IgG2、IgG3、IgG4等其他抗体，IgG1与靶抗原具有更高的亲和力，且在血液中的半衰期较长，而抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）也较强，同时在工艺上也更利于生产。第二个影响疗效的结构特征是靶标的选择。HER2是我们目前知道的特别好的一个靶点，是乳腺癌中非常强大的驱动基因。对于HER2阳性乳腺癌我们主张将抗HER2治疗进行到底。第三是连接子的选择。DS-具有一个非常强大的连接子，即连接非常牢固的四肽连接子，其进入肿瘤细胞后即可被溶酶体蛋白酶裂解，从而保证其精确的杀伤作用。ADC药物连接子的设计，与其高效转运及毒副反应都存在一定相关性。此外，我们还看重其载药，对这个生物炸弹的毒性要求非常高，并要求具有很好的稳定性，同时还不应与常用的化疗药物存在交叉耐药。DS-疗效如此好，与其载药量相关。诸如此类的结构特征，均影响着ADC药物的疗效，DS-能够取得如此惊艳的数据，实属不易。

陈占红教授：对于ADC药物而言，偶联物、抗体等结构特征均会对其疗效产生影响。例如，靶向Trop-2蛋白的ADC药物SacituzumabGovitecan（SG）在三阴性乳腺癌中将PFS从1.7个月延长至5.6个月，获得了统计学差异。但靶向HER2的DS-在平均六线以上的患者中仍可取得19.4个月的PFS，与5.6个月相比，可谓天差地别。而即便是同样靶向HER2，DS-与T-DM1又存在差别，T-DM1在二线治疗中只能取得9.6个月的PFS，而DS-在平均六线以上还能达到19.4个月的疗效，差别也非常大。

陈文艳教授：导弹携带子弹越多，效果越好，但副作用也可能随之增大。对于ADC药物而言，需注意找到疗效与副作用之间的平衡点。对于ADC药物可能引起的间质性肺炎，在实际应用时可能会有些忐忑。我一直在思考是否因为ADC药物的机制导致了间质性肺炎的产生，在此想请刘健教授答疑解惑。

刘健教授：DS-具有三个优势。一是DS-药物抗体比（DAR）高达8，这是DS-高疗效的原因之一。二是独特的GGFG四肽连接子，DS-通过4肽连接子将人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与高活性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂衍生物（DXd）连接在一起，两者结合非常牢固，在血浆中非常稳定，当HER2阳性乳腺癌细胞摄取了DS-后，经细胞内溶酶体酶切后释放DXd，精准杀伤肿瘤细胞，从而提高疗效，降低不良反应的发生。三是负载药物活性高，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂在乳腺癌应用较少，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂（蒽环类药物）使用较多，因此，在乳腺癌的后线解救中拓扑异构酶Ⅰ抑制剂避免了既往反复使用微管抑制剂产生的交叉耐药的产生，而且，DXd容易穿过细胞膜间质，从而额外杀伤临近的HER2低表达或HER2阴性的肿瘤细胞。以上三点便是DS-高效的特点。

DS-的研究数据相比于目前其他晚期抗HER2治疗的研究数据，未来抗HER2治疗该如何排兵布阵？

聂建云教授：目前DS-的临床研究多用于平均六线以上的治疗，基于其优异的疗效，将来可能会不断前移，目前也有临床研究尝试在辅助阶段对其进行运用。但就目前而言，在抗HER2的排兵布阵上，基于药物可及性、价格因素以及指南的推荐，DS-可能暂时只能放在比较后线的治疗中。

薛妍教授：基于DS-的研究数据，我非常期待其能够在脑转移患者中发挥作用。在临床中，约有一半的HER2阳性晚期乳腺癌会发生脑转移，治疗非常棘手。基于目前的药物不断进行排列组合，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、吡咯替尼等，甚至包括使用T-DM1进行联合，但疗效极为有限。对于晚期HER2阳性患者，期待未来DS-可以前移至二线、一线，以取得更好的疗效。

陈占红教授：DS-在晚期HER2阳性乳腺癌中的疗效，是非常肯定的，甚至被冠以神药之称。但所谓排兵布阵，则不仅仅要考虑药物疗效的问题，还需要考虑药物的价格、医保和药物可及性等问题。药物价格过于昂贵，则会让人望而却步。目前在临床上，我们更多地考虑使用身边能够可及的药物进行排列组合，有医保的优选医保药物。就疗效而言，DS-无疑是一个非常优秀的药物，其在六线之后依然能够取得19.4个月的PFS，未来肯定会提前使用。期待DS-的价格更加亲民，让患者能够尽快获益。

陈文艳教授：无论是HER2阳性还是HER2低表达乳腺癌，DS-都堪称一个神药，其在六线以上的治疗中都能够取得19.4个月的PFS，确实让人眼前一亮。基于如此优秀的疗效，是否可以考虑将其放在多线治疗后，将最有利的武器留在最后时刻？这是我个人的一点不成熟的想法。

刘健教授：现在要将DS-推至一线治疗为时尚早，尽管其在后线治疗的数据非常漂亮。DS-具有独特的结构和作用机制，正所谓成也萧何败也萧何，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂作为负载药物，在后线解救可避免与蒽环、紫杉、滨类等药物的发生交叉耐药；但拓扑异构酶Ⅰ抑制剂在乳腺癌中一直未被列入一、二线方案推荐，所以，要把DS-推至一线恐怕还需要更好的临床设计、更佳的毒性管控措施和更多的临床实验证据。

此外，由于DS-还存在间质性肺炎这一非常独特但很严重的不良反应，特别是在Ⅰ期临床研究的6.4mg/kg高剂量组发生率非常高。尽管剂量降为5.4mg/kg剂量组后间质性肺炎发生率相对低一些，但其仍是一个非常严重的不良反应，在将DS-推向一线治疗前，应研究出有效的间质性肺炎管控措施，正如像预防紫杉类药物过敏的措施一样，用一些有效药物进行预处理以及基因筛查等方法界定间质性肺炎敏感人群。DS-造成间质性肺炎的确切机制不明。推测可能是肺部毛细血管网比较丰富，大分子ADC药物容易在肺间质中较长时间逗留有关。

激素受体阳性，HER2低表达晚期乳腺癌治疗该如何排兵布阵？

聂建云教授：对于激素受体阳性、HER2低表达人群，DS-的问世丰富了临床的治疗选择，但就目前而言，DS-可能仍无法跨越内分泌治疗为主导的现状。基于药物可及性及价格因素的考虑，我会考虑将其用于后线的治疗。未来，随着DS-价格的降低，基于其显著的疗效和安全性可控，我会考虑优先进行选择。

薛妍教授：对于激素受体阳性、HER2低表达人群的治疗，我比较赞同聂教授的观点，目前仍应该把靶向联合内分泌治疗放在前面，因为CDK4/6抑制剂的数据非常强，因而在一线治疗会优选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，二线选择其他靶向药物，而对于三线以后的治疗，可能会选择化疗。DS-在激素受体阳性、HER2低表达人群中还需要更多数据，尽管在ⅠB期试验中其取得了非常好的数据。未来，在经济条件允许的前提下，DS-可往前进行推进，将会取得比常规化疗更好的治疗效果。

陈占红教授：就疗效和价格因素考虑进行排兵布阵时，我们会优先对患者使用CDK4/6抑制剂。目前确实有些激素受体阳性的患者，在内分泌药物、化疗药物均用完了，疾病仍在进展，而DS-则为此类患者带来了很好的希望。对于激素受体阳性、HER2低表达人群，DS-还能取得8个月的PFS和44.4%的ORR，确实非常不错。

陈文艳教授：诚如张莉莉教授所提及，在激素受体阳性、HER2低表达的人群，在平均7.5线的患者中，DS-还能够取得11.1个月PFS，基于这一结果，除了经济因素的考虑之外，是否可以考虑留一手，将DS-用在最后？

刘健教授：HER2阳性乳腺癌诊断标准已从最初的IHC30%阳性细胞的比率下降到10%。目前抗HER2靶向药物对于HER2低表乳腺癌，仅在DS-的初步临床研究中得到证实，由胡夕春教授牵头的相关临床研究正在进行中。如果能够证实DS-在低表达HER2阳性乳腺癌中也能取得很好疗效，或将带重新定义HER2阳性乳腺癌的标准，进一步扩大抗HER2治疗人群，从而改变临床实践。此次讨论的话题非常前沿，也引发了我们的积极思考。在DS-上市后，我们将在真实世界中进行有益的探索，以期能回答目前悬而未解但又非常现实的临床问题，期待下次讨论会时可以有较清晰的答案。

专家介绍

刘健教授

民进福建省委副主委、福建人大常委医院乳腺内科主任、硕导、省保健委专家中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组委员兼秘书国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员中华医学会乳腺学组委员中华预防医学会乳腺学组委员福建省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员福建省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员福建省抗癌协会内科治疗专业委员会副主任委员福建省红十字会大病救助基金监委会副主任《医学参考（乳腺频道）》常务编委《JCO中文版乳腺肿瘤专刊》欧洲肿瘤年鉴中文版（乳腺癌）》编委《中华内分泌外科杂志》编委《中华肿瘤防治杂志》编委《临床肿瘤学杂志》编委《肿瘤学杂志》编委《中国肿瘤》编委

齐晓伟医学博士，副主任医师、副教授，硕士研究生导师

医院乳腺甲状腺外科副主任/主任助理医学博士，副主任医师、副教授，硕士研究生导师，耶鲁大学访问学者年中国医师协会全国中青年医师乳腺癌手术比赛季军年中国临床肿瘤学会全国“最具潜力青年肿瘤医师”长江学术带乳腺联盟(YBCSG)副主任委员中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员中国医师协会乳腺外科医师协会青年委员中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会青年委员重庆市医学会肿瘤学专业委员会乳腺癌学组副组长《中华乳腺病杂志》、《中华肿瘤防治杂志》、《中国普通外科杂志》青年编委，《中华普外科手术学杂志》编委主持国家自然科学基金等各级课题15项，在CancerResearch、Oncologist、AmJCancerRes等杂志发表SCI论文20余篇获发明专利8项，参编专著5部，获陆军军医大学临床新技术二级甲等1项获全军优秀共青团员、重庆市优秀博士及陆军军医大学优秀人才等称号

张莉莉主任医师、硕士生导师、乳腺癌病区主任

医院肿瘤内科中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专家委员会委员江苏省肿瘤科质量控制中心规范化诊疗培训师JournalofInternationalTranslationalMedicine编委江苏省医保中心乳腺癌专家库成员江苏省医疗事故鉴定专家库成员主持及参与多项乳腺癌相关的科研课题承担多项乳腺癌相关新药、新方案的国际及国内多中心临床研究

聂建云主任医师，博士研究生导师

加拿大麦吉尔大学博士后医院乳腺三科科主任云南省高层次人才医学学科带头人云南省有突出贡献优秀专业技术人才（“省突”）津贴获得者中国抗癌协会青年理事中国CSCO乳腺癌专家委员会常务委员中国CSCO患者教育专家委员会常务委员中国医促会乳腺疾病专业委员会常务委员中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员云南省医师协会乳腺癌专业委员会主任委员云南省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员主持国家自然科学基金课题3项，国际合作课题、省部级课题及厅局级课题20余项。课题分别获云南省科技进步一等奖、三等奖、云南省卫生科技成果二等奖。发表医学论文50余篇，SCI论文11篇。主编医学专著2部，参编医学专著7部，参与中国《CSCO乳腺癌诊疗指南》的编写。

薛妍教授

西安医院副院长、肿瘤一病区主任西安医学会精准医学分会主委北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗分会医院学会乳腺专业委员会常委中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委中国临床肿瘤学会乳腺专家委员会委员中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组委员中国医师协会肿瘤医师分会乳腺学组委员中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗分会委员中国康复医学会肿瘤康复专业委员会委员

陈占红主任医师

中国科医院（医院）乳腺内科副主任兼病区主任中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会乳腺癌学组委员国家抗肿瘤药物临床应用检测专家委员会乳腺癌组专家中国抗癌协会第一届整合肿瘤心脏病学分会委员中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟理事浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员浙江省免疫学会第六届理事会理事兼肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员浙江省细胞生物学学会理事兼医学细胞生物学专业委员会副主任委员浙江省康复医学会肿瘤专业委员会委员

陈文艳教授

医院乳腺肿瘤内科负责人中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员长江学术带乳腺联盟副主委中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地候任主委江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委中国医药教育协会乳腺疾病专委会乳腺癌多学科诊疗学组副主委中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委

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