克服激素受体阳性乳腺癌转移耐药

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　　大约七成乳腺癌的雌激素受体为阳性，其主要治疗手段为雌激素受体靶向药物。不过，几乎所有的雌激素受体阳性乳腺癌发生转移后，对雌激素受体靶向疗法产生耐药。除了已知25%～30%的芳香酶抑制剂治疗患者雌激素受体编码基因ESR1本身发生突变，其余患者的临床耐药机制尚不明确。

　　年12月10日，英国《自然》旗下《遗传学》在线发表美国达纳法伯癌症研究所、哈佛大学医学院、麻省理工学院、麻省理工哈佛布罗德研究所、医院、圣路易斯华盛顿大学医学院、斯特曼癌症中心、霍华德休斯医学研究所、柯克综合癌症研究所的研究报告，发现雌激素受体阳性转移性乳腺癌获得性HER2编码基因ERBB2突变可以引起雌激素受体靶向疗法耐药。

　　该研究首先对8例已经发生芳香酶抑制剂、他莫昔芬或氟维司群耐药的雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者转移灶进行活检，发现ERRB2突变激活。随后，对5例尚未治疗患者的原发肿瘤进行检查，其中4例并无原有突变证据，表明这些ERBB2突变是在雌激素受体靶向疗法选择压力下获得的。ERBB2突变与ESR1突变并不共存，表明雌激素受体靶向疗法获得性耐药具有独特机制。体外分析证实，ERBB2突变引起不依赖雌激素（与ESR1突变相反）的他莫昔芬、氟维司群、CDK4和CDK6抑制剂哌柏西利耐药。

　　最后，该研究表明，将雌激素受体靶向药物与不可逆HER2激酶抑制剂奈拉替尼联合，可以克服雌激素受体阳性转移性乳腺癌耐药。

NatGenet.Dec10.[Epubaheadofprint]

AcquiredHER2mutationsinER+metastaticbreastcancerconferresistancetoestrogenreceptor-directedtherapies.

UttharaNayar,OfirCohen,ChristianKapstad,MichaelS.Cuoco,AdrienneG.Waks,SethA.Wander,CorriePainter,SamuelFreeman,NicoleS.Persky,LoriMarini,KarlaHelvie,NellyOliver,OritRozenblatt-Rosen,CynthiaX.Ma,AvivRegev,EricP.Winer,NancyU.Lin,NikhilWagle.

Dana-FarberCancerInstitute,Boston,MA,USA;HarvardMedicalSchool,Boston,MA,USA;BroadInstituteofMITandHarvard,Cambridge,MA,USA;BrighamandWomensHospital,Boston,MA,USA;SitemanCancerCenter,WashingtonUniversitySchoolofMedicine,St.Louis,MO,USA;HowardHughesMedicalInstituteandKochInstituteofIntegrativeCancerResearch,MassachusettsInstituteofTechnology,Cambridge,MA,USA.

Seventypercentofbreastcancersexpresstheestrogenreceptor(ER),andagentsthattargettheERarethemainstayoftreatment.However,virtuallyallpeoplewithER+breastcancerdevelopresistancetoER-directedagentsinthemetastaticsetting.BeyondmutationsintheERitself,whichoccurin25-30%ofpeopletreatedwitharomataseinhibitors,knowledgeaboutclinicalresistancemechanismsremainsin