乳腺癌患者何去何从肿瘤免疫治疗新选择

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乳腺癌患者何去何从？肿瘤免疫治疗新选择

乳腺癌治疗势不可挡

乳腺癌在全球范围内是中年女性最常见的恶性肿瘤，在我国某些地区乳腺癌发病率已上升为女性恶性肿瘤的第一位，严重影响妇女的身心健康。近年来随着乳腺癌基础与临床研究的不断深入，乳腺癌的治疗取得了很大的成就，对其治疗的探索已成为恶性肿瘤的研究热点之一。

乳腺肿瘤生长缓慢，早期症状不明显，一旦出现症状，常属较晚期。在乳腺癌病人中，转移非常常见，临床新诊断乳腺癌病人即使临床未能触及腋下肿大淋巴结，术中仍发现有1/3左右的病例已经出现了腋下淋巴结转移。血行转移最常见的远处转移为肺，其次为骨、胸膜、肝、脑、肾上腺等，转移带来的并发症给病人带来巨大的痛苦甚至死亡。大多数乳腺癌相关性死亡是复发或转移性疾病并发症引起的。虽然乳腺癌治疗有所进展，但大约30%初次诊断为早期阶段乳腺癌的妇女最终将出现复发或转移，晚期乳腺癌基本上仍不可治愈。目前治疗的目标是改善症状，延迟疾病进展，改善或至少维持生活质量，以及延长总生存期（OS）。因此，目前临床上急需新的抗肿瘤治疗药物或联合治疗药物来改善转移性乳腺癌的治疗效果。

恩替诺特和依西美坦

恩替诺特是一种新型、可口服的制剂，属于HDAC抑制化合物的替代吡啶基氨基甲酸酯类，通过选择性抑制I类和IV类HDACs，特别是HDACs1、2、3和11，促进核小体组蛋白的超乙酰化，实现一组独特基因的转录激活。最终抑制细胞增殖、诱导终末分化和/或细胞凋亡。体内研究中，恩替诺特可抑制一系列人肿瘤移植瘤的生长，包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌和胶质母细胞瘤模型。恩替诺特对HDACs1、2和3的亚型选择性与非选择性泛HDAC抑制剂相比，具有不同的安全性和有效性特征。较长半衰期（约62~小时）使恩替诺特进一步区分于其他HDAC抑制剂，并且能够实现临床中的一周一次或者一周两次给药。

由Syndax或其前身、美国国家癌症研究所以及中国泰州亿腾景昂药业有限公司、日本KyowaHakkoKirinCo.,Ltd.（KHK）在美国、中国、日本及其他具有开发和商业化权利的亚洲国家共申办的31项临床研究，在超过名癌症患者中评价了恩替诺特单药治疗或与其他药物联合用药的安全性及初步疗效。总而言之，在所研究的剂量和方案下，恩替诺特耐受性良好。

依西美坦是一种不可逆的、甾体类AI，结构上与芳香化酶的天然底物雄烯二酮类似。它作为芳香化酶的伪底物，并被加工成能够不可逆地结合酶的活性位点而导致其失活的中间体，这种抑制作用也被称为“自杀式抑制”。依西美坦可显著降低停经后女性的循环雌激素浓度，但对糖皮质激素和醛固酮在肾上腺中的生物合成无明显影响。

即使将依西美坦的浓度提高至芳香化酶有效抑制浓度的倍，对类固醇激素合成所需的其他酶类没有影响。在治疗转移性乳腺癌和用于辅助治疗方面，非甾体类和甾体类AI制剂的功效相当。本研究中将依西美坦作为基础治疗。

临床前的研究结果显示恩替诺特可以诱导赖氨酸残基发生乙酰化并导致一组特定基因的转录活化，最终抑制细胞增殖、终末分化和/或诱导凋亡。最近报道的一项随机II期试验，提示依西美坦联合恩替诺特治疗可以改善激素敏感性转移性乳腺癌患者的PFS和OS。患者亚组中的药效学分析发现HDAC抑制剂活性与乳腺癌临床结局相关。

本研究中我们预期研究恩替诺特片联合依西美坦片用药在非甾体类AIs药物治疗后发生疾病进展的晚期乳腺癌患者中的作用。这项临床试验将有助于验证恩替诺特是否能够改善中国晚期乳腺癌患者内分泌治疗耐药性及延长患者生存期，将来很可能为晚期乳腺癌患者的治疗提供一种新的选择，以在较大程度上提升内分泌治疗在乳腺癌患者的临床获益。

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北京乳腺病防治学会

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北京乳腺病防治学会是年经“北京市卫生局”、“北京市民政局”批准成立的全国唯一一家乳腺专科一级学会。学会是由乳腺病防治各学科的医务工作者、关心乳腺疾病的爱心人士、相关企事业单位和医疗机构自愿结成的学术性非营利性的社团组织。

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