乳腺癌骨转移治疗的若干热点问题思考和讨论

作者来源

王如良江泽飞

肿瘤研究与临床,,27(10):-.

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，晚期乳腺癌骨转移的发生率可高达75%。骨转移引起的骨痛、病理性骨折等骨相关事件（SRE）可严重影响患者的生命质量。年中国抗癌协会乳腺癌专业委员会组织相关专家再次讨论制定了"乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识（版）"（以下简称"专家共识"），现对其中若干热点问题进行一些思考及探讨。

1　术语更改

根据年美国临床肿瘤学会（ASCO）指南，为便于后续添加新型药物（如破骨细胞抑制剂等），将"双膦酸盐类药物"更名为"骨改良药物"，包括既往的双膦酸盐类药物及新的单克隆抗体类药物地诺单抗。

2　影像学在乳腺癌骨转移诊断及疗效评价方面的地位

在乳腺癌骨转移的诊断方面，骨活组织检查是金标准。但由于条件所限，不是所有骨转移都能有明确的病理结果，需要参考影像学检查结果进行临床诊断及疗效评价。

鉴于骨放射性核素扫描（ECT）具有发现早、灵敏度高、全身成像等优点，"专家共识"推荐将其用于局部晚期乳腺癌或晚期乳腺癌的常规检查。对于年轻、人类表皮生长因子受体2（Her-2）阳性的高危乳腺癌患者在术后就建议行ECT检查，以排除可能存在的骨转移。考虑到ECT浓聚会存在一些干扰因素，因此在ECT浓聚的情况下，建议给予以CT为主的影像学确认。由于ECT特异性一般，不易区分成骨性或溶骨性病变，不能显示骨破坏程度，且阳性病灶即使在有效治疗后仍倾向于维持阳性，因此"专家共识"不推荐将ECT用于疗效评价。

骨CT扫描能清楚地显示骨破坏的范围大小、程度及解剖结构，区分溶骨性改变和成骨性改变，敏感性及特异性均较高，并能显示出骨的修复和钙化情况，在疗效评价方面明显优于X线片、ECT及磁共振成像（MRI），因此CT是"专家共识"重点推荐的骨转移灶的检查手段及疗效评价手段。缺点是骨CT具有放射性损伤，且为局部检查，对脊髓、软组织显像不理想，不适合早期筛查及对患者进行全身或连续监测，但上述部分不足可由MRI、ECT补充。

骨MRI检查的敏感性较高，Ballu等研究显示，MRI检测骨转移的敏感度、特异度和准确度分别为94％、90％和92％。且骨MRI可三维成像，定位准确，可较好地显示骨转移灶周围软组织、血管、神经的受累情况，尤其是脊髓成像方面。因此"专家共识"推荐对于脊柱骨转移尤其是伴有神经压迫症状的患者，在骨转移手术及放疗前进行MRI是非常重要的选择。但某些专家认为由于MRI的特殊性，如骨皮质在T1和T2加权序列均显示为暗信号，在检测骨皮质破坏方面没有CT敏感，也不能准确反应骨修复或破坏的情况，不建议作为骨转移确诊及疗效评价的首选检查。

有关PET-CT在乳腺癌骨转移诊断中的作用，大多数研究认为PET-CT的灵敏性、特异性均高于ECT。研究显示，PET可显示氟脱氧葡萄糖（FDG）摄取增加的混合型，同时CT可显示溶骨性改变，能准确地提示骨转移的进展，硬化性病变大多提示改善，其在溶骨性转移方面检查尤为有效。由此可知，FDG摄取的变化对乳腺癌患者骨转移的准确评价有着重要意义，但因PET-CT检查费用昂贵，诊断价值仍需进一步观察研究，因此"专家共识"目前暂不作常规推荐。

3　全身治疗及局部治疗的时机和选择

3.1　化疗及内分泌治疗

乳腺癌骨转移的治疗常采用化疗、内分泌治疗及联合骨改良药物。目前乳腺癌已进入分类治疗的时代，可根据患者年龄、月经状态、疾病进展速度及肿瘤组织的激素受体状况（雌激素受体／孕激素受体）、Her-2结果，选择合适的治疗时机及治疗手段。因此"专家共识"指出如年轻、性激素受体阴性，或合并内脏转移，且进展迅速的患者，优先选择双药化疗联合骨改良药物治疗；病情控制后，改为单药化疗维持。如患者年龄较大，体质差，可考虑直接给予单药化疗联合骨改良药物治疗。如激素受体阳性，仅有骨转移或伴有浅表软组织转移，且病灶进展较慢，或患者年龄较大，体质差，可优先选择内分泌药物治疗。单纯骨转移的患者一般不推荐联合化疗。

3.2　局部放疗

放疗也是乳腺癌骨转移有效的治疗方法之一，主要目的是缓解骨疼痛和降低病理性骨折的危险。放射治疗骨疼痛缓解率为50%～80%，其中约1/3疼痛完全缓解。放疗可分为体外照射与放射性核素治疗。体外照射是骨转移姑息治疗的常用有效方法，尤其是伴有剧烈疼痛或负重部位骨转移的患者可优先考虑放疗。"专家共识"推荐的5种放疗方案在缓解骨疼痛的疗效及耐受性方面无明显差异，至于采用何种放疗方案则根据患者情况不同而定。多次放疗止痛维持时间较长，但放疗次数多，费用高，对于活动方便的患者可优先考虑。单次放疗方案的治疗费用显著低于分次照射，但病理性骨折发生率高于分次放疗。对于活动及搬动困难的晚期癌症患者，可首先考虑单次放疗。放射性核素治疗对缓解全身广泛性骨转移疼痛有一定疗效，考虑到有些核素治疗后骨髓抑制发生率较高，恢复缓慢，甚至需12周左右。为了不影响整个治疗计划，对于伴有内脏转移、肿瘤进展较快或三阴性乳腺癌患者，核素治疗应慎重考虑；对于仅有多发性骨转移且疼痛明显的患者可考虑应用。

3.3　局部手术治疗

骨转移外科治疗的重要性主要体现在解决转移灶对神经的压迫、减轻疼痛、恢复肢体功能及改善患者生命质量等方面。但应注意其适应证的掌握及手术时机，对于肿瘤脊椎转移导致的病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间3个月，体质能耐受手术，建议尽早给予固定术治疗。手术争取在病变诊断1周内进行，以便减轻脊髓受压，恢复神经功能。"专家共识"建议对于负重骨如股骨出现的骨转移，只要股骨转移灶直径2.5cm，或股骨颈骨转移，或骨皮质破坏50%，预期生存时间3个月，即可考虑择期进行预防性固定术治疗。对于神经受压导致顽固性疼痛，减压术或神经阻滞术也是可考虑的选择，一般选择相对简单易行的手术方式。

4　骨改良药物应有的地位

已有多数临床研究证明，双膦酸盐可以预防乳腺癌骨转移患者发生SRE、减轻骨疼痛，提高患者的生命质量。因此"专家共识"建议，如诊断乳腺癌骨转移，预期生存期≥3个月，且肌酐低于30mg/L，在治疗病情所需的化疗和内分泌药物治疗的同时，应及时给予双膦酸盐治疗，每3~4周1次。但对于ECT检查异常，而X线和CT或MRI检查正常的患者，如无骨病理学支持，不建议常规使用骨改良药物治疗。

对于用药时机，多数专家认为一旦骨转移诊断明确，即可考虑给予骨改良药物治疗。目前双膦酸盐应用时间仍有争议。"专家共识"推荐骨改良药物治疗骨转移建议应用2年以上，是根据临床试验的中位生存时间。事实临床上不少患者在骨转移被控制后，甚至停用化疗、内分泌等抗肿瘤治疗，继续保留骨改良药物的应用。同时部分临床研究提示连续应用2年是安全的。ASCO指南建议，当影像学出现骨质破坏改变时可考虑给予双膦酸盐治疗，并一直维持至有证据表明患者的一般机体状况改善或出现难以耐受的不良反应。最近的一项研究证实，虽然SRE反复出现，骨转移不断进展，仍有90％患者持续使用骨改良药物治疗直至死亡。

5　骨改良药物治疗的二线选择

由于多数骨转移患者一线应用骨改良药物等治疗后，出现骨痛再次加重或新的SRE，除有可能更换抗肿瘤药物外，二线骨改良药物治疗目前尚无定论。一般情况下，"专家共识"推荐如一、二代双膦酸盐治疗失败后可考虑给予三代双膦酸盐如唑来膦酸或伊班膦酸，而三代双膦酸盐类药物治疗失败后，可考虑给予新药地诺单抗等治疗。地诺单抗是目前第一个特异性靶向核因子κB受体活化因子配体（RANK-L）抑制剂类药物。年Stopeck等发表的一项随机临床试验比较了地诺单抗和唑来膦酸在延缓或预防乳腺癌骨转移患者SRE的疗效，结果显示地诺单抗组首次和后续出现SRE时间均显著优于唑来膦酸组，且耐受性良好。由于该药尚未在国内上市，因此"专家共识"目前暂不作常规推荐。应注意的是，骨改良药物和化疗药物不同，每种骨改良药物均不可与其他种类骨改良药物联合应用。

6　抗肿瘤药物引起的骨丢失（CTIBL）

绝经后患者乳腺癌长期应用芳香化酶抑制剂（AI）类药物会出现骨丢失，以及绝经前患者化疗后或应用卵巢抑制剂后会出现骨丢失的风险。ZO-FAST等临床研究证明了这类患者加用唑来膦酸能很好地预防骨丢失。同时也基于双膦酸盐类药物在体外实验所表现的抗肿瘤作用，开展了系列临床研究试图探索双膦酸盐类在术后辅助治疗的地位。但到目前为止，尚无强的循证医学证据表明骨改良药物在术后辅助治疗中有减少肿瘤复发转移的作用。因此"专家共识"推荐这类药物继续使用也仅限于绝经期后使用AI类药物的患者，以及绝经期前使用化疗或卵巢抑制剂的患者，而不是单纯用来预防骨转移。用药间隔时间推荐每3~6个月应用1次。

7　负荷剂量伊班膦酸治疗乳腺癌转移性骨痛的进展

临床上经常见到部分乳腺癌骨转移患者，虽然一线应用过帕米膦酸、唑来膦酸等双膦酸盐治疗，但仍然存在骨痛缓解不理想、疼痛加重的情况，或出现肿瘤标志物升高，而可测量病灶稳定等。考虑到伊班膦酸的肾毒性较小，在短期内给予负荷剂量伊班膦酸，达到治疗所需的有效浓度，有望较快地抑制破骨细胞的活性，快速缓解疼痛，减少阿片类药物剂量。

既往研究及近期我院应用负荷剂量伊班膦酸钠二线治疗例乳腺癌转移性骨痛的研究结果均显示：负荷剂量伊班膦酸钠治疗转移性骨痛疗效肯定，能快速缓解患者的骨痛症状，甚至对部分阿片类耐受患者仍有较好止痛效果，且无明显的肝肾及血液系统毒性。因此"专家共识"建议对于既往骨改良药物治疗效果不理想，短期内疼痛加重，或新发SRE的骨转移患者，可考虑给予负荷剂量伊班膦酸钠治疗。

8　骨代谢标志物在骨转移的预测及疗效评价方面的作用

骨代谢标志物在骨转移后或骨转移诊断与疗效方面的作用尚不明确，但有部分临床研究提示其有一定的临床参考价值，如抗酒石酸酸性磷酸酶（Tracp5b）诊断骨转移的敏感度和特异度分别为78.1％和86.4%；Ⅰ型胶原吡啶交联终肽（ICTP）诊断溶骨性破坏的敏感度为48.6%，特异度为91.0%；而血清骨源碱性磷酸酶（BAP）诊断的敏感度和特异度分别为92.3％和70.6%。

由于骨转移为非测量病灶，且骨破坏灶短期内变化不明显，X线检查常观察到骨的改变常需要3个月以上，在疗效评价有一定的延迟性。部分临床研究提示骨代谢标志物如Tracp5b、骨吸收标志物Ⅰ型胶原N末端肽（NTX）、ICTP及BAP，可在骨改良药物治疗后出现相应的变化，且在影像学改变提前即出现异常变化，因此有望通过这些变化来初步评价骨改良药物的疗效。考虑到目前临床研究证据尚不充分，因此"专家共识"仅建议作为诊断和评价疗效的参考指标，不建议在临床上常规使用。

9　结语

乳腺癌骨转移病情进展缓慢，在诊断及治疗方面均有其特殊性。临床上可参考"专家共识"，在不同病情发展阶段应采用不同的诊疗手段，达到缓解症状、改善生命质量、延长生存期的目的。虽然目前临床尚存在部分争议，需要进一步研究、完善。但仍有理由相信随着"专家共识"的发布，我国乳腺癌骨转移治疗也将逐渐走上规范化的道路，使更多的乳腺癌骨转移患者获益。

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