青年圆桌会绝经后HR早期乳腺癌的复发风

左起：沈俊、胡孝渠、倪超、田伟

肿瘤瞭望：绝经后HR+早期乳腺癌的复发风险和诊断治疗一直是热点议题。这次应《肿瘤瞭望》之邀，在温州医院胡孝渠教授主持下，医院倪超教授，浙江大医院田伟教授和浙江大学医院沈俊教授就相关病例展开热烈讨论。

沈俊、胡孝渠、倪超、田伟访谈

胡孝渠教：今天的青年圆桌会主要讨论HR+绝经后早期乳腺癌相关诊断与治疗的一些问题。众所周知，HR+绝经后早期乳腺癌病人，即使是LuminalA型，也长期存在复发风险。数据显示，20年的复发及死亡风险高达10-20%，可能有一定的干预必要性。目前进入了精准医学时代，我们可以采用基因检测和其他复发风险评估手段，对这些病人进行风险评估，改变治疗策略，达到提高DFS和OS的目的。下面分享一个倪教授的病例，通过分析和回顾，对目前的诊断和治疗手段进行点评。

胡孝渠：倪教授，这个病例在七年前是属于低危的。经过5年AI治疗，第7年出现骨转移。当时根据临床病理学特征分析，判定为LuminalA型，低危，没有化疗。如果换作现在，会有不一样的诊断和治疗方案吗？

倪超：这个病人当时是非常早期的一个T1cN0M0的病例，临床分期较低危。但现在很多数据显示，低危病人的复发风险其实是持续存在的，哪怕过了5年，远处转移率依然稳定。病人在AI治疗5年后，第7年出现远处转移，正好也说明了这个问题。现在很多工具能评估患者的复发风险，如果放到今天，我不仅会根据临床病理特征评估短期复发风险，还会应用一些基因检测的方法。虽然有些工具在国内还没有进行广泛应用，如Oncotype21基因RS评分，PAM50，70基因，BCI等等。年ASCO提出‘创新驱动精准可及’，临床低危的病人，可采用基因检测方法精准评估。TAILORx9年数据发现有部分低危的病人，可以免除化疗；对于临床低危，RS评分很高的患者，可通过化疗或延长内分泌治疗，来控制远期的复发风险。

胡孝渠：谢谢倪教授。目前很多基因检测工具在国内未获得卫生行政部门的认可，但这并不妨碍我们的学术讨论。基于这样的数据，如果这个病人当时进行21基因检测，RS=26分，按照目前复发风险评估标准，属于高中偏低。那么请问田教授，您的治疗方案会发生改变吗？

田伟：该患者临床病理低危、RS评分26分，根据TAILORx临床试验研究设计，该患者为列入高风险人群，这部分人群即便接受化疗和放疗，总体愈后仍然较差。因此该患者我推荐化疗和内分泌治疗。那么化疗方案的选择上看，有EC4、TC4/6或者AC-D作为备选。年EBCTCG的META分析告诉我们，AC4与标准CMF6方案疗效相似，而在蒽环基础上增加紫杉5年绝对获益增加1.2%，8年绝对获益增加3.2%，而亚组分析发现不同年龄淋巴结情况ER水平的患者均能从增加紫杉中获益。E临床试验告诉我们luminal型患者中最优方案时AC-D，但我们都知道对于ER表达非常高水平的标准LuminalA型患者能从化疗中的获益相对有限，我们应当对类似该病人的临床低危患者化疗做一些“减法”。两个临床试验可以做参考，USoncology入组人群符合我们这个病人的情况，其结果显示TC4周期疗效优于AC4周期，且AC方案会有更多的恶心呕吐及心脏方面的担忧，因此TC4周期是可选选项。WSGPLAN-B研究入组LN阳性或阴性伴临床高风险患者（pT≥2，G2-3，HR-，年龄≤35），对于N0-1且RS11或者N2患者分别接受TC6周期或标准蒽环联合紫杉方案，随访60个月两组Dfs均90%，OS均为95%，提示TC6方案可选。但PlanB入组患者相对更高，综合这些因素，我建议TC4周期方案。化疗结束后辅助内分泌治疗是必须的。年EBCTCGMeta分析:TAM-AI5年TAM5年，RFS和OS的获益分别是2.0%和2.9%。初始AI5年初始TAM5年，RFS和OS分别提高3.6%和2.7%。看似初始AI5年和TAM-AI5年OS差异不大。但实际上，起始研究主要来源是ATAC和BIG1-98，OS生存获益仅来自于BIG1-98，ATAC是阴性结果，BIG1-98中期分析，因为来曲唑优于TAM，所以有25%的人从TAM转化到来曲唑，稀释了来曲唑的疗效。IPCW分析显示初始来曲唑5年的DFS获益是4.4%，OS获益是4.0%，显著高于序贯组。综合上述，内分泌的方案我选择AI5年，前提是这个患者没有AI的禁忌症，同时能够耐受AI的五年治疗。

胡孝渠：谢谢田教授，作为病例的提供者，倪教授，您同意田教授的观点吗？

倪超：我同意他的观点。

沈俊、胡孝渠、倪超、田伟访谈

胡孝渠：现在意见比较统一：对于临床低基因评分高危的病人，会采用化疗加内分泌治疗。我想请问沈教授两个问题，第一个问题，您会选择哪一种AI？第二个问题，这个病人在七年出现复发，按照现在的治疗观念反推，如果采取以前的治疗，会不会延长AI治疗来缓解或者延迟复发，甚至来达到根治的目的？您会采取什么样的措施？

沈俊：谢谢胡教授。其实这两个问题都是争论较多的。基于前面的背景，我会倾向选择来曲唑。3个AI的证据级别都是1A类的证据，从这个角度讲，任何一个选择都是正确的。单纯看DFS，或是从临床实验是否成功来看，也都可以。但是，优化选择要考虑更多细节。比如来曲唑对于降低早期的复发转移是有显著统计学差异。这也是BIG1-98部分病人提前揭盲和伦理角度换药的原因。常用的删失或ITT分析，都会有统计学偏倚。所以最后采用IPCW分析，相对干扰因素会小一点，结果更加可信。那么在这样的结果下，当时推导出一个结论：来曲唑是唯一一个具有OS优势的内分泌治疗AI药物。所以，无论是希望减少短期的复发转移，或是保证OS疗效，我们都可以有倾向性的选择来曲唑。当然前面也说到指南把它们定义为共同可选的药物。

另外一个问题是否延长AI治疗时间。对于内分泌治疗是否延长，目前只有一个临床试验是阳性的----MA17R。而对于5年AI后的延长，更符合的是NSABPB-42，它的DFS阴性，BCFI阳性，虽然其BCFI的定义标准跟其他几个临床试验不一样（这里BCFI的定义等同于MA17R中的DFS）。无论是DFS还是BCFI，其实他们本质的内容上是一样。对于所有的内分泌治疗延长的临床实验来讲，可能OS、DFS获益不太明确的，但对于减少乳腺癌相关复发，还是有明显效果。再反观田教授讲的年的EBCTCMeta分析，无论低中高危，都长期存在复发风险。哪怕是低危的，在5年以后，5-10年，10-20年累计的远处复发风险仍有20%左右。中高危，淋巴结N2以上，T2以上，20年的复发率甚至高达50%。这说明两个问题：一是这些病人看似分型很好，愈后很好，但面临长期复发风险。二是治疗，之前讨论的是5年辅助治疗，实际上需要考虑5-10年甚至10-20年的复发风险。从这个角度上来讲，中高危患者，非常有理由去考虑延长内分泌治疗，虽然目前的数据并没有我们看重的OS的获益，但在病人可耐受，不影响生活的情况下，减少一些其他的乳腺癌相关的事件是可以考虑的。

胡孝渠：总的来说，对于这个病例，在目前精准医疗时代，可采用更多手段更精确诊断。因为有21基因的检测，所以采取了化疗。化疗可能会延长她的生命，会有临床获益。第二个观点就是起始治疗，在可耐受的情况下选择更强的内分泌治疗药物能够抑制近期的复发，从而导致她远期总生存的改善，比如来曲唑BIG1-98。第三，对这类临床低危，但是RS评分是高危的病人是否需要延长内分泌治疗，现在还没有很多证据证明21基因评分可用于这方面的评价。但可能会有其他基因评测工具，比如PAM50之类，以后可能会有更多研究数据来指导我们延长内分泌治疗的时间。

胡孝渠

温州医院甲乳外科科副主任。主任医师，副教授，硕士生导师。中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员，中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会浙江分会委员，浙江省医学会肿瘤外科学青年委员会委员。年中山大学外科学乳腺肿瘤博士毕业，主持两项国家自然科学基金，一项浙江省自然科学基金。年度温州市“人才工程”第二层次人才，并且获得了温州医院第一批“青年英才”称号，温州医科大学教职工健康顾问。

倪超

医院乳腺甲状腺外科主治医师，浙江大学肿瘤学博士，浙江省免疫学会临床免疫分会委员，于英国RoyalFreeHospital进修乳腺整形技术，获浙江省杰出青年基金。主要从事乳腺及甲状腺良恶性疾病诊断及外科手术治疗。研究方向主要为乳腺癌内分泌耐药机制，肿瘤免疫微环境调控及乳腺癌干细胞生物学特性。主持/主参国家自然科学基金，浙江省自然科学基金等6项，累计发表SCI论文20余篇，获浙江省自然科学奖一等奖，浙江省医药卫生科技进步一等奖等。

田伟

浙江大医院肿瘤外科乳腺肿瘤诊治中心肿瘤研究所（肿瘤预警与干预教育部重点实验室）主治医师，浙江省医学会肿瘤分会青年委员中国医药教育学会乳腺专业委员会浙江分会委员，主要从事乳腺相关疾病诊治工作，擅长乳腺良恶性肿瘤鉴别诊断，擅长超声定位下体表肿块/淋巴结穿刺活检，对乳腺癌保乳保腋手术、乳腺癌辅助化疗及内分泌治疗有一定造诣；擅长乳腺良性肿瘤美容切口手术。并从事中药有效成分单体抗肿瘤，逆转化疗、内分泌治疗耐药相关机制研究。在国际相关杂志发表SCI论文十余篇，主持国家自然科学基金及浙江省自然科学基金各一项。

沈俊

医院肿瘤外科，医院乳腺疾病诊治中心主治医师。浙江省抗癌协会乳腺癌专委会卵巢保护协助组秘书，WatsonforOncology应用讲师。主要从事肿瘤外科工作和进行相关基础与临床研究。擅长乳腺癌诊断及以外科治疗为主的综合治疗，熟练掌握乳腺癌改良根治术，保乳根治术，前哨淋巴结活检术，乳房假体植入重建术等手术，擅长乳腺癌（新）辅助化疗、靶向治疗、内分泌治疗方案的优化选择及常见并发症的处理；擅长内镜辅助下甲状腺外科手术治疗。主要研究乳腺癌的早期诊断及化疗耐药相关研究，参与多项乳腺癌化疗和内分泌治疗耐药相关的国家自然科学基因支持课题及浙江省自然科学基金支持课题，参与发表数篇临床及基础研究SCI论文。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

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