几种乳腺癌医治新药概述

几种乳腺癌医治新药概述

尽人皆知，乳腺癌是危害女性健康的主要恶性肿瘤之一，全球每一年约有万女性新发乳腺癌。在过去半个多世纪里，乳腺癌的发病率持续增长，目前在欧美国家，平均每8到10个女性就有1人得病，但乳腺癌的死亡率已开始下落，主要得益于初期诊断和医治水平的提高，如化疗、内分泌药物的发展和新的份子靶向药物的临床运用。今天，我们和大家一起分享乳腺癌医治药物的相干新药信息。

1、白蛋白结合型紫杉醇紫杉醇于年由美国科学家从太平洋红豆杉中提取发现，年12月，Taxol?通过了美国FDA的批准，成为晚期卵巢癌的医治药物，随后又批准用于医治乳腺癌。今天，紫杉醇已被成功地广泛应用于乳腺癌、肺癌、卵巢癌、卡波氏赘瘤在内的多种恶性肿瘤的医治。紫杉醇高度不溶于水，常需要聚氧乙烯蓖麻油或聚山梨酯80及乙醇作为助溶剂，而助溶剂常常引发超敏反应和严重的外周神经病变，故需要激素和抗组胺药预处理。新的紫杉类药物白蛋白结合型紫杉醇是利用独特的纳米技术使疏水性药物与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂，它是一种不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇和白蛋白的混悬液，利用了白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇更多散布于肿瘤组织，到达更高的肿瘤细胞内浓度。

临床研究CA中白蛋白结合型紫杉醇mg/m2每周疗法比较多西他赛mg/m2每3周疗法一线医治转移性乳腺癌，结果提示每周白蛋白结合型紫杉醇显著延长无进展生存期（PFS），基于生存结果,该药物每周疗法也显示了最好的临床获益。临床研究CA结果显示了白蛋白结合型紫杉醇比传统溶剂型紫杉醇疗效更佳，安全性更好。这两个研究奠定了白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌医治的基础。

2、依维莫司哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，广泛存在于细胞内，已被证实为肿瘤医治的一个可靠靶点。mTOR抑制剂依维莫司(RAD)的临床前研究显示其可逆转内分泌医治耐药，近期一些临床研究结果也显示了依维莫司联合来曲唑、他莫昔芬或依西美坦均改良了ER阳性乳腺癌患者的疗效，使得依维莫司成为芳香化酶抑制剂（AI）医治耐药患者的一个选择。

年欧洲多学科癌症研讨会上美国学者Baselga报告了BOLERO-2的研究结果，该研究为双盲、安慰剂对比的Ⅲ期临床研究，用于比较依维莫司联合依西美坦与依西美坦单独用于ER阳性、Her-2阴性既往曾接受来曲唑或阿那曲唑非甾体类内分泌医治的绝经后晚期乳腺癌患者。例绝经后晚期乳腺癌患者按2:1的比例随机分为依西美坦联合依维莫司医治组或联合安慰剂医治组。中期数据显示联合组的中位PFS显著擅长安慰剂组，联合组的减缓率和临床获益率亦更高。一项在乳腺癌新辅助医治领域的Ⅱ期临床研究结果显示依维莫司联合来曲唑组临床有效率高于来曲唑单药组。

3、帕妥珠单抗

帕妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，该药还能阻断其他的HER家族成员，包括EGFR、HER3和HER4，据称可补充曲妥珠单抗的HER2抑制作用。基于帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的临床评估实验的结果，两重HER2阻断可使中位无进展生存期从标准化疗对比组的12.4个月增至标准化疗联合帕妥珠单抗组的18.5个月。这相当于中位无进展生存期延长6.1个月、疾病进展或死亡的风险下降38%，具有统计学意义。美国食品药品管理局(FDA)2年6月8日批准帕妥珠单抗作为一线医治HER2阳性转移性乳腺癌女性患者。

4、氟维司群大部分乳腺癌都是雌激素依赖性肿瘤，雌激素与其受体（ER）结合后，通过一系列改变，终究增进细胞增殖。氟维司群（芙仕得）是一种新型雌激素受体(ER)拮抗剂，它的作用是下调雌激素受体，并且没有激动效应，它被描写为药理学上的纯抗雌激素药物。氟维司群与内源性17b－雌二醇（E2）竞争雌激素受体(ER)，它具有新的作用方式，抑制ER二聚体构成、核转运和转录活性，使人乳腺癌细胞的ER迅速减少。由于氟维司群没有部份雌激素受体激动作用，故可下降子宫内膜的副反应。目前该药已在我国用于医治绝经后妇女激素受体阳性的晚期乳腺癌。氟维司群用法简单，每个月一次的注射剂型更使患者免除逐日服药的不便，亦有助于提高长时间医治的允从性。

我国一项晚期乳腺癌的多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验比较了氟维司群和芳香化酶抑制剂阿那曲唑对曾接受抗激素医治失败的中国女性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。研究结果表明氟维司群mg和阿那曲唑对曾接受内分泌医治进展或复发的中国绝经后晚期乳腺癌妇女具有类似的疗效和很好的耐受性。

5、拉帕替尼拉帕替尼是作用于细胞内的HER1、HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂类药物。研究表明拉帕替尼与曲妥珠单抗作用机制不同，曲妥珠单抗通过抑制PI3K/Akt信号通路引诱肿瘤细胞凋亡，而拉帕替尼通过RAS/MAPK通路影响细胞增殖。

拉帕替尼克服曲妥珠单抗耐药的相干机制研究很多，如Nahta等研究提出拉帕替尼通过抑制曲妥珠单抗耐药细胞IGF-IR信号通路，从而引诱耐药细胞凋亡。Scaltriti研究表明曲妥珠单抗耐药细胞伴随p95HER2表达增高，运用拉帕替尼后可以抑制p95HER2磷酸化，下降下游AKT和MAPK磷酸化，从而抑制耐药细胞生长。OBrien等研究表明给予曲妥珠单抗耐药细胞继续曲妥珠单抗医治，AKT磷酸化水平无变化，而拉帕替尼医治可以通过下降AKT磷酸化水平起效。Scaltriti研究进一步表明拉帕替尼用于HER2与p95HER2共表达乳腺癌患者取得了临床获益。目前该药物在HER2阳性乳腺癌医治领域的研究正在进行时，特别是在HER2阳性脑转移的乳腺癌患者的相干研究取得了可喜的数据。

6、诺拉替尼诺拉替尼是一种口服的不可逆的表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对HER-1、HER-2和HER-4的细胞内酪氨酸激酶区都有抑制作用。诺拉替尼能减弱表皮生长因子受体家族中HER-1、HER-2和HER-4本身磷酸化作用，消减下游的信号，并能控制其依赖性细胞链的生长。临床前研究数据显示，不管单药医治还是与化疗药联合医治，诺拉替尼对HER-2阳性乳腺癌患者都具有抗癌活性。诺拉替尼和曲妥珠单抗的作用机制不同，因此，对曲妥珠单抗医治失败的患者，诺拉替尼单药或联合曲妥珠单抗都可能有效。诺拉替尼是继拉帕替尼以后针对HER-2和HER-1多靶点的小份子TKI，其与拉帕替尼不同之处是不可逆的结合抑制。目前该药物在乳腺癌医治领域的研究还在继续进行中。

7、索拉非尼索拉非尼（商品名多吉美）是一种口服多激酶抑制剂，具有广谱的抗肿瘤活性，可同时作用于触及肿瘤增生的Raf/MEK/ERK通路和酪氨酸激酶受体，其中Raf/MEK/ERK通路能够调理肿瘤细胞的增生，酪氨酸激酶受体包括血管内皮生长因子受体（VEGFR2）和血小板源性生长因子β受体（PDGFR-R）。年12月FDA批准该药用于晚期肾细胞癌。年11月FDA批准用于不可切除的肝细胞癌。一项多中心的索拉非尼医治转移性乳腺癌的II期开放研究，纳入对象为最少有一次化疗并且失败的患者，54例可评价疗效的患者中1例到达PR（部份减缓），20例疗效为SD（稳定）。一项ⅡB期随机双盲对比研究证明索拉非尼联合紫杉醇一线医治转移性乳腺癌优于紫杉醇联合安慰剂。另外一项研究评价了卡培他滨联合索拉非尼或卡培他滨联合安慰剂医治转移性乳腺癌的疗效，PFS显示联合组优于安慰剂组。目前该药单和联合其他药物在乳腺癌医治的相干临床研究正在如火如涂的进行中。

8、贝伐珠单抗年首次合成了针对VEGF的抗体—贝伐珠单抗（商品名安维汀），年贝伐珠单抗作为首个抗血管生成制剂被FDA批准用于医治转移性结肠癌；随后又被批准用于晚期非小细胞肺癌、进展或转移性肾细胞癌等。贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可抑制内皮细胞增殖和新生血管的构成。年发表于《新英格兰医学杂志》的E2研究奠定了贝伐珠单抗联合化疗一线治转移性乳腺癌的重要基础，该研究表明紫杉醇联合贝伐珠单抗可使转移性乳腺癌患者无进展生存期延长接近1倍。年2月，FDA通过快速审批通道批准了贝伐珠单抗联合紫杉醇用于转移性Her-2阴性乳腺癌患者的一线医治。年公布的AVADO研究更加稳固了贝伐珠单抗联合紫杉类的循证医学证据，其不但视察贝伐珠单抗联合多西他赛的疗效和安全性，还探讨了不同剂量贝伐珠单抗的作用。该研究结果显示对Her-2阴性转移性乳腺癌患者，低剂量、高剂量贝伐珠单抗联合多西他赛的无进展生存期均较对比组显著延长。RIBBON-1及RIBBON-2研究的亚组分析显示贝伐珠单抗的加入显著提高了化疗的疗效，无进展生存期均有统计学显著差异。但是，虽然这四项研究中的贝伐珠单抗联合化疗组较单纯化疗组PFS均显著延长，但是在总生存上前者并没显著优势。美国食品药品管理局（FDA）于年12月16日宣布由于没有证据表明贝伐珠单抗医治乳腺癌的安全性和有效性，遂建议从该药物说明书中去删除乳腺癌这1适应症。贝伐珠单抗在乳腺癌医治中的研究说明并不是所有乳腺癌患者都能从贝伐珠单抗医治中获益，只有一部分人能因此提高疗效，而另外一部分则只会增加并发症引发的风险。乳腺癌医治进程中，份子靶向药物医治、化疗、内分泌医治科学公道的选择让复发转移患者赢得更长的生存、更好的生活质量。目前一些新的份子靶向药物的临床研究带来了令人鼓舞的结果，特别是在针对Her-2阳性的乳腺癌在继曲妥珠单抗医治后有了更多的成效，但这些药物的大样本临床研究还在继续中，我们期待更加深入开展相干份子靶标的研究，让乳腺癌患者选择更有效和更合适的医治，进一步提高生活质量。