【1076】铂类化合物合适所有3阴性乳腺

【1076】铂类化合物合适所有3阴性乳腺

编译：血液科那条鱼

来源：肿瘤资讯

3阴性乳腺癌（TNBC）是一类侵袭性肿瘤，目前医治方案有限，一旦出现转移，则患者临床预后较差。先前的临床观点认为，3阴性乳腺癌对基于铂类的化疗方案更加敏感，尤其是BRCA1/2突变的类型。近年来的多个随机对比研究分析和评估了铂类药物医治初期和晚期3阴性乳腺癌的效果和安全性，其结果差异较大，特别表现在长时间效果上。

当下研究的热门聚焦于辨别特异性肿瘤生物学标志物，以挑选适合铂类药物的患者，包括BCRA1/2突变状态和基因组不稳定性特点（如HRD-LOH或LRD-LST评分），提高铂类药物的医治效果。目前，3阴性乳腺癌的标准医治方案仍没有定论，基于铂类的医治方案可作为同源重组修复系统存在缺点患者的新兴医治方案。因此，通过特异性生物学标志物分析方法，来辨别和挑选此类患者，将会成为优化3阴性乳腺癌铂类医治药物的重要途径。

引言

对肿瘤科医生而言，3阴性乳腺癌的医治策略是一项挑战，不单单介于3阴性乳腺癌的个体差异较大，更关键的是，目前还缺少明确的医治靶点。事实上，传统的靶向医治策略其实不完全适用于医治3阴性乳腺癌，Lehmann在其里程碑意义的研究中提出了基于患者基因表达特点的医治挑选概念，详见图1所示。需要注意的一个问题是，3阴性乳腺癌的定义过于简单和笼统，而且我们大多理想化认为，所有亚型三阴性乳腺癌的医治都可以采取一样的方法。

图1.基于3阴性乳腺癌不同分型的对应医治方案

3阴性乳腺癌在临床具有较为独特的临床病理学特点，病发年龄年轻化，尤其是绝经前妇女，而且在非裔美国人群多发。3阴性乳腺癌的高危因素包括女性月经初潮过早、腰围/臀围比值过大、缺少母乳喂养和合并产次较高等。通常来讲，3阴性乳腺癌临床预后较差，疾病特异性生存率较低，局部和远端复发的风险较高，大多在5年内出现复发。3阴性乳腺癌远端转移表现不同于其他类型乳腺癌，多累及内脏器官，如肺脏、肝脏，而骨转移频率与其他类型乳腺癌相近。

铂类药物：乳腺癌医治史上的常青树

迄今，铂类药物一直是抗癌药物中最重要的一类，可追溯至年BartRosenberg关于细菌DNA的相干研究。年，美国FDA批准顺铂用于医治晚期睾丸癌、卵巢癌和膀胱癌。随后，卡铂、奥沙利铂等铂类抗肿瘤药物相继问世，具有医治毒性更低、抗肿瘤范围更广等优势。年，Sledge等研究发现，单用顺铂可作为转移性乳腺癌的一线医治方案。研究人员同时发现个有趣的现象，8例ER阴性患者中有5例对化疗有效，而7例ER阳性患者中唯一1例对化疗有效。在随后数年，顺铂很少用于乳腺癌常规医治，虽然当下的研究发现，化疗方案中添加顺铂可具有良好的医治效果，尤其是针对3阴性乳腺癌。

BRCA突变肿瘤对可致使DNA双链断裂药物（DSBs）的敏感度较高，诸如顺铂等铂类药物。与其他类型乳腺癌相比，3阴性乳腺癌对蒽环类药物、环磷酰胺和紫杉烷等医治药物表现出较高的病理完全减缓率，而铂类药物或可成为有效的医治方案。

3阴性乳腺癌、BRCA基因与铂类药物

BRCA受损与3阴性乳腺癌联系密切，高达20%的3阴性乳腺癌患者为BRCA基因突变携带者，其余患者的基因表型与家族性/BRCA相干癌症类似。明显，BRCA1相关性异常多见于3阴性乳腺癌中，而BRCA2相关性异常多见于Luminal样肿瘤。

近年来肿瘤细胞模型的研究发现，BRCA1功能异常的肿瘤细胞对DNA交联药物和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂表现出优良的敏感性。多项研究发现，铂类药物医治3阴性乳腺癌表现出优良的活性，不但可改良乳房手术前的病理完全减缓率，还可以改良转移性患者的医治有效率，但是，并没有肯定是哪一种铂类药物最为有效。

在BRCA1和BRCA2突变以外：BRCAness

BRCA突变细胞的表型并没有仅基于BRCA序列的改变，而将其中一类较为复杂的情况称之为BRCAness，系由表观遗传学改变或RAD51基因复合体损伤而至。

虽然具体的机制仍不明晰，但一些研究提出观点证实BRCA1通路功能障碍存在于一些罕见乳腺癌中。例如，某些3阴性乳腺癌患者中有43%发现BRCA1基因通过基因启动子区甲基化不应对。另外，结合基因组、转录组的分析发现，在基底细胞样型乳腺癌中，BRCA1相干基因在DNA损伤调控和修复机制中可以被重复删除或减少。愈来愈多的研究表明，在部份3阴性乳腺癌中，不论BRCA突变种系如何，都可能表现为DNA修复的缺点，这或可影响预后，或成为潜伏的医治靶点。

初期3阴性乳腺癌的医治：新辅助疗法

在年ASCO年会上公布了一项小规模新辅助疗法研究，该研究纳入25例BRCA1突变、I-III期乳腺癌患者，接受新辅助疗法（服用顺铂，共4个疗程），结果发现其中18例（72%）患者出现病理完全减缓率（pCR）。其他相干研究可详见表1和表2。

上述研究结果支持使用铂类药物的新辅助疗法医治3阴性乳腺癌，并鼓励展开进一步调查研究。但是，患者病理完全减缓的同时，伴随而来的是医治相干的毒性反应，另外，如整体生存期或疾病无进展生存期等长时间疗效的数据还较为匮乏。因此，美国NCCN和欧洲ESMO等机构的相干指南中并没有推荐在3阴性乳腺癌的标准新辅助疗法中联用铂类药物。目前，还没有针对同源重组（HR）靶向药物医治效果的可靠预测指标，下一步应评估某些临床实用的生物学标志物，以挑选能够重新辅助化疗中获益的患者人群。

表1.基于铂类药物的初期乳腺癌新辅助疗法：单臂实验汇总

表2.铂类药物的初期乳腺癌新辅助疗法：随机对比实验汇总

转移性3阴性乳腺癌

关于铂类药物医治转移性3阴性乳腺癌的医治价值，目前还缺少明确统一的研究结论。Sirohi团队展开了一项回顾性研究，纳入例接受基于铂类药物化疗的转移性乳腺癌患者，其中34例为转移性3阴性乳腺癌。与非3阴性乳腺癌患者相比，3阴性乳腺癌患者在无进展生存期上有稍微优势，而整体生存期和整体医治有效率上并没有明显差异。更多研究可参考表3。综合上述研究结果，未来急需敲定几类可靠有效的生物学标志物，以评估哪些患者可从铂类药物医治中获益。

表3.转移性3阴性乳腺癌铂类药物单药疗法：随机对比研究汇总

总结

综上所述，是不是铂类药物适用于所有类型3阴性乳腺癌，问题的答案明显不能一概而论。3阴性乳腺癌的亚型不同，服用一样的铂类药物，其疗效可能大相径庭。事实上，对存在基因组不稳定性的3阴性乳腺癌患者，铂类药物的医治效果可能更加明显。虽然，BRCA1/2基因突变是目前指导同源重组缺点的最明确指标，而其他生物学标志物或基因组学标志，包括HRD-LOH或HRD-LST在内，仍需要进一步探究和评估，以提高挑选可从铂类药物医治获益患者的价值。

参考文献

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