心脏毒性乳腺癌用药的担忧

文章来源：百度文库

资料提供：包子妈

编辑整理：大宝大

脉络

n重视心脏毒性的重要性

n几种常用药物心脏毒性的特点

n监测心脏毒性的指标和手段

一、

肿瘤长期存活者存在的问题

心脏原因引起的死亡率增高8.2倍

长期存活的患者发生心衰的风险性高15倍,心血管疾病发生风险高10倍

二、乳腺科常用具有心脏毒性的药物

n蒽环类药物

n曲妥单抗

n紫杉烷类

1、蒽环类药物

n柔红霉素（DNR）

n去甲氧柔红霉素（IDA）

n盐酸阿霉素（ADM)

n表阿霉素（EPI）

n阿克拉霉素（ACM）

n米托蒽醌（MIT）

n吡喃阿霉素（THP）

n脂质体阿霉素

n脂质体柔红霉素

n脂质体去甲氧柔红霉素

蒽环类药物的作用机制

n嵌入DNA碱基对之间，干扰转录

n抑制DNA多聚酶Ⅰ

n抑制拓扑异构酶Ⅱ

——抑制DNA和RNA合成

n产生氧自由基

———与心脏毒性相关

蒽环类药物心脏毒性特点

给予蒽环早期即产生心脏毒性

n蒽环类药物治疗后前几年中超过50%患者发生左心室结构和功能亚临床变异,如后负荷增加或收缩能力下降.

n大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害,而且随着时间的延长损害越明显。

心脏毒性不是累积到一定剂量才会出现

n低剂量蒽环药物也可引起长期心脏风险，原因是不同人对蒽环类药物的易感性不同.因此实际上并没有一个绝对的安全剂量

n病人对蒽环类毒性的易感性不同可能与代谢蒽环类药物有关的基因在患者中是不同的有关（有的患者即使不给予任何心脏保护剂ADM达到mg/m2也没有症状，而有的患者EPI仅仅40mg/m2就出现了明显的心衰）

晚期心脏毒性也与第一针蒽环有关

n随访时间越久发现的晚期心脏毒性越强

n患者对蒽环药物第一针的反应决定其晚期心脏毒性的大小。

n累积性的应激或损伤可以解释蒽环类药物诱导出现的晚期心脏毒性.

高风险人群预防心脏毒性更有必要

n年龄：14y,70y

n恶性肿瘤浸润心包

n胸部放射线照射

n合并应用其它心脏毒性药物如曲妥单抗和PTX,TXT等

n非-美州后裔,女性和21三体.

n其它还包括高血压,缺血,心肌及心瓣膜病,药物高敏性以及与糖尿病,肥胖,肾功能衰竭,肺疾病,内分泌疾病和电介质﹑代谢紊乱,败血症,感染及妊娠共同发病的.

蒽环类药物心脏毒性发生机制

心脏具有易感性

n需要高能量维持

n高线粒体密度-自由基产生的地方

n高心磷脂浓度—自由基容易与之结合

n缺乏抗氧化酶

n如SOD酶和谷胱甘肽酶等

2、紫衫烷类药物

紫杉醇

多西紫杉醇

多西他赛心脏毒性特点

n传导障碍

n心血管塌陷

n心绞痛

紫杉类与蒽环类合用增加了心脏毒性

n紫杉醇改变了蒽环药物的代谢动力学,因此增加了蒽环的心脏毒性

n合并蒽环药物的时候蒽环药物安全累积剂量要降低

ADM不能超过mg/m2,且需要先给与ADM

EPI不能超过mg/m2

多西他赛合并蒽环类药物

n多西他赛并没有改变蒽环药物的药代动力学特征，

n没有明显的证据证明多西他赛增加蒽环类药物相关性的心肌病的发生

3、曲妥单抗的心脏毒性

曲妥单抗的药理和作用机制

n重组的DNA源性的选择性绑定在HER2蛋白的细胞外部分的人类单克隆抗体

n通过抑制HER2蛋白而阻断了与肿瘤细胞增殖相关的信号传导通路

曲妥单抗的心毒作用机制

n免疫介导的心肌细胞的毁坏

n药物相关的非心脏副作用的间接作用

n※HER2信号的缺乏

n1:交联HER2-HER3,激活内部酪氨酸激酶导致受体的内吞噬作用，从而阻止了心脏的发育信号

n2:激活了线粒体凋亡途径以及caspase途径，从而导致心肌细胞的凋亡

HER2基因对心脏的正作用

nHER2对心室肌和心瓣膜的生长是必需的

n敲除HER2基因的心肌细胞会发展成严重的扩张型心肌病

危险因素

n年龄

n合并应用蒽环药物的治疗

n而高血压和接受过放疗却不是危险因素

与蒽环相比，曲妥单抗的心脏毒性较轻微

n对于发生CHF的患者经过合适的治疗后并不需要停药

n70-80%的心脏毒性是有症状的

n与蒽环药物不同，曲妥不能引起心肌病的发生

曲妥单抗与蒽环合用增加心脏毒性

nHER2敲除的小鼠更容易受到ADM诱导而发生心衰

nADM可以诱导心肌纤维的重排,而这种重排可以由于给予曲妥单抗而增高。

多重合用心脏毒性更大

蒽环+曲妥=8%

Cyc+曲妥=8%

蒽环+紫杉醇+曲妥=13%

蒽环+Cyc+曲妥=27%

合用后也提高了治疗效果

n转移乳腺癌单纯化疗的存活期为20.3个月，合并应用曲妥后提高到25.1个月

n有效率从32%提高到合用后的50%

三、

检测手段

[身体检查／ECG

[超声心动图：fractionalshortening,FS

[放射性核素检查（MUGA)：LVEF

[心肌活检:最可靠

[血清标记物—TNT,TNI,ANP,BNP

[试用新方法：PET,31p磁共振

[放射标记

心内膜活检

n蒽环：心肌纤维丢失，血浆空泡化，肌浆网扩张，坏死

n心肌活检准确但是不容易操作，且如果活检标本不是受损部位容易干扰对心脏毒性的判断

n发生CHF的患者心肌活检有可能也是正常的

给予ADM后90%患者出现TNT升高

n一项研究7例患者中第一次给ADM后有4例出现TnT的升高，在接续治疗中剩下的3例有2例出现TnT增高。

nTnT具有蒽环药物心脏损伤相对特异性，对其它化疗药物引起的心脏损伤不敏感

TNT可预测心脏形态学改变

n提高程度与LV功能障碍有关，高水平的TnT有更薄的心室和更为扩张的心肌

nTNT与儿童的心脏损害的严重性有关

TnT也有其缺点

n急性线粒体损伤和细胞因子相关的心肌损伤可以降低LV的功能，心超检测阳性，而TnT却没有变化；

n对自由基（蒽环药物的主要机制）引起的或心肌炎引起的心脏损伤TnT最敏感。

TnI

n心肌钙蛋白I可以预测LVEF的下降水平

nTNI在给与高剂量的化疗药物后很快提高，对于处在高风险的病人发生心脏毒性有很好的预测作用

ANP和BNP

nANP和BNP对于ADM发生心肌病时可以提高

nNP的提高一般是在LVEF发生下降以后才会出现，因此ANP和BNP的升高不能预测早期心脏毒性。

MRI

nMRI可以检测LVEF和LV肌肉量的变化

n可估计蒽环药物晚期心脏毒性，却无法估计早期心脏毒性

放射标记

n放射标记的间碘苯甲胍（肾上腺素的类似物）与损坏的心脏交感神经和累计ADM的用量相关

n放射标记的抗肌球蛋白抗体技术：心肌损害的时候，肌球蛋白暴露可以被检测到，心／肺比率的提高在LVEF下降前就出现了明显的变化；可以预测低剂量ADM对心脏的严重损害，敏感但不特异

n放射标记的心脏摄入的曲妥单抗的比率

结论

1：CHF危害严重，尽量杜绝治疗过程中出现的CHF；

2：重视药物的早期心脏毒性，更要







































北京中科中医院
北京治白癜风医院哪家好