顶尖期刊癌症免疫疗法重磅级研究进展一览
2016-11-1 来源：本站原创 浏览次数：次顶尖期刊癌症免疫疗法重磅级研究进展一览
癌症免疫疗法是一种针对人体免疫系统而非直接针对肿瘤的疗法，这种疗法已经有30多年历史了，这种癌症治疗方法是通过调动患者自身抵抗力（免疫细胞）来抵御、杀死肿瘤细胞，是近年来肿瘤治疗的一个新方向，也是当前癌症研究领域中的热点之一。
目前免疫治疗大致有两种：第一种是免疫细胞疗法，简单说就是抽取患者体内的免疫细胞，把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，在体外诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞，再输回患者体内进行“战斗”，此类疗法包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）等等。但是经过十数年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色作用的是CAR-T，TCR-T这两种细胞治疗方法。另一种则是免疫检测点阻断剂药物，这些药物能使癌细胞周围削弱免疫系统的信号失效，使免疫细胞不被蒙蔽，继续攻击肿瘤细胞，如抗体阻断CTLA-4以及PD-1通路，能阻断肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”，让T细胞恢复对肿瘤细胞识别和杀伤的能力。
本文中生物谷小编盘点了近期CNS三大杂志中关于癌症免疫疗法进展的重磅级亮点研究，与各位一起学习！
CancerCell：癌症免疫疗法新突破！
doi：10./j.ccell..05.
癌症免疫疗法是一种通过促进患者机体免疫系统靶向作用并且摧毁肿瘤细胞的能力，目前和癌症免疫疗法相关的许多药物已经被用来治疗黑色素瘤、肺癌、肾脏癌症等，而且很多药物在临床试验中都发现可以治疗其它疾病。目前开发可以操控机体免疫系统的药物还面临着严峻的挑战，在进行多项实验性疗法后，前期在细胞和动物机体中进行的实验给研究者们带来了可喜的结果，然而其所涉及的药物或许并不能够在临床试验中使用。
在众多的癌症免疫疗法中有一种可以靶向作用CD40蛋白的抗体药物，CD40是一种位于特定免疫细胞表面且可以激活免疫细胞发挥功能的特殊蛋白。来自洛克菲勒大学的研究人员RonyDahan表示，激活CD40的抗体在动物模型试验中表现出了巨大的潜力，但在多个国际上进行的试验中我们却看到了希望和实际临床效力之间的巨大差距。
如今刊登在CancerCell杂志上的一项研究报告中，研究者RonyDahan就和其同事开发了一种新型的小鼠模型，该模型就可以帮助研究者来评估CD40抗体药物的功效，当然相关的研究结果或许也适用于人类机体。
Immunity：重大进展！利用新型CAR-T免疫疗法治疗实体瘤
doi：10./j.immuni..05.
嵌合抗原受体（chimericantigenreceptors，CAR）T细胞（CAR-T）是对病人自己的T细胞经过基因修饰而构建出的，在治疗血癌上取得成功，但是利用CAR-T治疗实体瘤并不那么成功，这是因为正常组织含有CAR-T靶向的蛋白，因而，CAR-T不仅攻击肿瘤，也会攻击正常组织。
如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员描述了他们经过基因修饰设计出一种识别一种组合物--由一种已知的癌症相关表面蛋白和一种癌症相关糖分子组成---的CAR能够用于CAR-T免疫疗法中以便治疗一系列实体瘤。他们在胰腺癌模式小鼠体内证实了这种新的CAR-T疗法的有效性。
论文第一作者兼论文共同通信作者AveryPosey博士说，“我们对T细胞进行基因修饰，让它们靶向识别一种具有截断的糖分子的癌症相关表面蛋白。未来的癌症免疫疗法将T细胞对癌症特异性的糖分子和癌蛋白的靶向识别能力结合起来，可能导致人们为癌症患者开发出一种非常有效的和安全的新疗法。这些经过基因改修饰的T细胞将能够增加这种免疫疗法的癌症特异性和降低对病人的潜在毒性。”
NatureMedicine：免疫疗法带来治愈血癌新希望
新闻阅读：Immunotherapyshowspromiseinfightingbloodcancer
近年来，免疫疗法逐渐成为治疗癌症的一种重要方法。本周的NatureMedicine杂志发表了利用免疫疗法有效治疗癌症的最新成果。病人自身的免疫细胞经过基因水平的处理后，可以靶向进攻癌细胞。该方法在难以治愈的多发性骨髓瘤治疗试验中取得显着效果，为战胜癌症带来希望。
在这项临床实验中，20位癌症病人先接受了自身干细胞移植，之后再被注入数量大约为2.4x的被修饰过的自身的T细胞。具体来说，这些T细胞表达了亲和性增强的T细胞受体，可以识别肿瘤抗原NY-ESO-1和LAGE-1。高达60%的晚期骨髓瘤患者中表达这两种抗原，这两种抗原被认为与肿瘤细胞增殖相关。研究者在其中16位病人身上观察到明显的临床效果。科学家们发现T细胞疗法有着较好的耐受性，而且被基因修饰过的免疫细胞到达了骨髓瘤比较集中的骨髓部分，治疗效果持续的时间也较长。肿瘤的复发往往和T细胞的减少有关。
NatMed：癌症免疫疗法的新靶点
doi：10./nm.
近日，发表在国际权威期刊NatureMedicine上的一项新研究中，科学家发现一种方法，能用来靶定那些可抑制免疫反应的难以预测的细胞，在临床前实验中用多肽消除它们，保住其他重要的细胞并缩小肿瘤。研究主要作者德克萨斯大学MD安德森癌症中心LarryKwak博士指出：虽然我们已经了解这些阻断免疫反应的细胞已近长达十多年来，但是一直缺乏一个认定的靶点，因此我们一直不能关闭这类阻断免疫反应的细胞。这些细胞称为髓源性抑制细胞（MDSCs），大量存在于肿瘤周围的微环境中。
在骨髓中，髓源性抑制细胞与其他血细胞一起生成，干扰T细胞的激活和增殖。在小鼠模型中，MDSCs已被证明能加速肿瘤的转移和进展。Kwak表示：这项研究首次阐明，髓源性抑制细胞上的一个特定分子可制造一种抗体（一种肽），结合这些髓源性抑制细胞并将它们处理掉，这是癌症的一个全新免疫治疗靶点。Kwak已经研制出抗癌治疗性疫苗，来促发免疫系统攻击肿瘤，但其有效性一直受到诸多因素影响，如MDSCs抑制免疫反应。Kwak说：将癌症疫苗发展到另一个水平的关键是把它们与靶向肿瘤微环境的免疫疗法相结合。
Cell：癌症免疫疗法和靶向疗法联合的前世今生
doi：10./j.cell..03.
近日，刊登在国际杂志Cell上的一篇研究论文中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员通过研究表示，利用免于免疫系统攻击癌症的药物同基因组靶向疗法相结合或许可以更好地帮助治疗癌症患者。
在过去30年里研究者已经阐明了许多参与癌症发生的分子机制，而同时研究者也鉴别出了许多可以诱发癌症的遗传突变，而针对这些致癌的遗传缺陷的靶向药物被证明在很多患者的初期治疗中是有作用的，比如靶向作用BRAF基因突变的药物在几乎一半的黑色素瘤患者中都可以抑制肿瘤的发生；然而耐药性随之而来，因为肿瘤拥有多种基因组缺失，其就可以帮助肿瘤细胞在药物疗法后产生一种耐药性，BRAF抑制剂在临床试验中可以将患者的生存中值延长至7个月。
Cell：新型细胞工程化技术或帮助开发更加精确的免疫疗法
doi：10./j.cell..01.
近日，一项刊登于国际著名杂志Cell上的研究论文中，来自美国加州大学旧金山分校（UCSanFrancisco）的科学家通过研究开发了一种高度定制化的生物传感器，该传感器可被用于在免疫系统的细胞中形成逻辑门，从而给予细胞可以“回家”的能力，并且在抑制癌细胞攻击正常组织的同时还可以靶向杀灭癌细胞。
此外研究人员表示，这种名为synNotch新型传感器还可以为CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）带来更高的精准性和安全性，该传感器同时可以插入到诸如神经细胞和肌肉细胞等细胞中，为再生医学疗法以及开发治疗自身免疫疾病等疾病提供帮助。CAR-T细胞疗法并不能够有效治疗实体瘤，比如乳腺癌、前列腺癌、脑癌等实体瘤癌症，因为并不是在B细胞中，这种疗法在肿瘤上找不到单一的靶向抗原的存在，因此应用于治疗实体瘤的CAR-T疗法目前并没有多大用处。
Nature：我国癌症免疫疗法重大发现！调节胆固醇代谢增加T细胞抗肿瘤效应
doi：10./nature
作为免疫系统的得力干将，T细胞监测肿瘤，并且直接发挥抗肿瘤效应。然而，肿瘤通过肿瘤微环境中的多种机制逃避T细胞攻击。重新激活T细胞的抗肿瘤作用已被证实在治疗多种癌症中具有巨大的临床益处。然而，当前基于T细胞的癌症免疫疗法只在部分病人群体中有疗效。因此，科学家还需要开发出让更多病人受益的癌症免疫疗法。
在一项新的研究中，来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的许琛琦团队和李伯良团队发现抑制胆固醇酯化能够增强CD8+T细胞（也被称作杀伤性T细胞）的抗肿瘤活性。在这项研究中，研究人员从一个新角度研究了T细胞的抗肿瘤免疫反应。他们认为调节T细胞代谢能够让杀伤性T细胞“在代谢上更适合”抵抗肿瘤细胞。作为细胞膜脂质的关键组分，胆固醇在T细胞信号转导和功能中发挥着重要作用。
Science：癌症免疫疗法重大突破，利用他人的T细胞抵抗癌症
doi：10./science.aaf
在一项新的研究中，来自荷兰癌症研究所、挪威奥斯陆大学和丹麦哥本哈根大学的研究人员在癌症免疫疗法上取得新的突破，他们证实即便一个人自己的T细胞（一类免疫细胞）不能够识别和抵抗他们自身的肿瘤，但是其他人的T细胞可能会做到这点。相关研究结果于年5月19日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Targetingofcancerneoantigenswithdonor-derivedTcellreceptorrepertoires”。
这项研究证实将来自癌细胞的发生突变的DNA加入到来自健康供者的T细胞中能够让健康供者的T细胞产生免疫反应。在将来自这些供者T细胞的特定组分导入回到癌症病人的T细胞中后，研究人员能够让癌症病人自己的T细胞识别癌细胞。
作为一个快速发展的领域，癌症免疫疗法旨在开发让人体自己的免疫系统抵抗癌症的技术。有多种可能的原因能够阻止T细胞识别癌细胞。
Nature：癌症免疫疗法重大突破！利用人体抗病毒反应抵抗癌症
doi：10./nature
在一项新的研究中，德国研究人员开发出一种抵抗癌症的特洛伊木马方法：将病毒模拟物导入人体，让人体发起抗病毒免疫攻击。相关研究结果于年6月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“SystemicRNAdeliverytodendriticcellsexploitsantiviraldefenceforcancerimmunotherapy”。
这种旨在激发人体自身的免疫防御抵抗疾病的治疗方法迄今为止只在三名癌症患者体内进行过测试，代表着免疫疗法取得的最新进展。
这种在实验室制造出来的特洛伊木马（即病毒模拟物）是由含有癌症RNA---一种基因编码形式--的纳米颗粒组成的，而且这些纳米颗粒是由脂肪酸膜包被着的。将这些纳米颗粒注射进病人体内来模拟病毒入侵，它们随后潜入特定的被称作树突细胞的免疫细胞中。这些树突细胞对嵌入到纳米颗粒中的RNA进行解码，转而触发癌症抗原产生。
Nature：T细胞通过PD-1实现复活之路或为癌症免疫疗法开发提供思路
doi：10./nature
阻断抑制性PD-1通路的癌症免疫治疗药物在临床试验中被证实可以成功发挥作用，而且目前FDA也已经批准癌症免疫治疗药物可以用于治疗黑色素瘤、肺癌及膀胱癌，然而很多病人机体的肿瘤似乎对这些药物并没有什么反应。如今刊登于国际杂志Nature上的一项研究报告中，来自埃默里疫苗中心的科学家通过研究揭示了，当被PD-1阻断制剂再次激活时，可以有效区分觉醒T细胞亚群的分子特性。研究者希望这项研究或可帮助优化靶向PD-1药物的疗法，同时研究人员对慢性病毒感染的小鼠进行研究，他们也首次发现了T细胞耗竭的系统及PD-1的免疫制动功能。
PD-1阻断制剂，比如纳武单抗（Nivolumab）、Keytruda(pembrolizumab)及药物atezolizumab，其属于检查点抑制剂一类的药物，很多癌症研究者都尽力去研究如何通过将这些药物与其它类型药物结合来增强其药物的活性。RafiAhmed博士说道，当PD-1的抑制作用被移除后，如果我们清楚地知道扩张的T细胞表面的标志物的话，这或许就可以帮助促进我们来设计新型的组合性疗法。
NatImmunol：解析T细胞分裂机制或帮助改善癌症免疫疗法
doi：10./ni.
当T细胞分裂为两个子代细胞时，控制蛋白产生的酶类mTORC1的活性就会不均匀地分割到两个携带不同特性的子代细胞中，近日，来自约翰霍普金斯基墨尔癌症中心（JohnsHopkinsKimmelCancerCenter）的研究人员通过利用实验室生长的细胞和特殊培养的小鼠就揭示了上述机制，该研究或可帮助开发新方法来增强癌症的免疫疗法，同时也将帮助研究干细胞的分化机制。
相关研究刊登于国际杂志NatureImmunology上，研究者表示，mTORC1的不均匀分配可以对子代细胞重编程，以便其中一种子代细胞可以转变成为免疫系统中的活性杀伤T细胞，而另外一种子代细胞则会变成记忆T细胞，来为机体提供长效的保护作用。
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