乳腺癌内分泌治疗耐药靶向新对策

白癜风专家程少为 http://m.39.net/pf/a_8231855.html

　　雌激素受体阳性乳腺癌即使对内分泌治疗耐药后，通常仍然依赖雌激素受体信号转导，这促使经过优化的雌激素受体拮抗剂被开发。在已经获得批准的雌激素受体治疗药物中，氟维司群通过诱导雌激素受体降解，可以实现独特的雌激素受体完全阻断作用。不过，氟维司群的临床潜力受到不良生物化学特征限制，促使药学家尝试开发具有改善药物样特性的雌激素受体降解物。

　　年7月25日，全球自然科学三大旗舰期刊之一、美国《细胞》正刊在线发表美国基因泰克、旧金山加利福尼亚大学、THERAVANCE生物制药、IDEAYA生物科学、ULTRAGENYX制药、荷兰PAMGENE制药的研究报告，开发出具有治疗作用的配体，可以通过抑制雌激素受体迁移，从而拮抗其功能。

　　该研究表明，优化雌激素受体降解无法确保乳腺癌细胞雌激素受体完全被拮抗，而雌激素受体降解物具备一系列转录活性和抗增殖能力。根据机制分析，氟维司群样拮抗剂并非通过清除雌激素受体而抑制雌激素受体转录活性，而是通过显著延缓雌激素受体向细胞核内迁移。把雌激素受体固定化，可以增加雌激素受体转换。

　　因此，该研究结果表明，通过小分子药物抑制转录因子向细胞核内迁移，可以实现雌激素受体阳性乳腺癌内分泌耐药的靶向治疗。

Cell.Jul25.[Epubaheadofprint]

TherapeuticLigandsAntagonizeEstrogenReceptorFunctionbyImpairingItsMobility.

JaneGuan,WeiZhou,MarcHafner,RobertA.Blake,CecileChalouni,IreneP.Chen,TomDeBruyn,JenniferM.Giltnane,StevenJ.Hartman,AmyHeidersbach,ReneHoutman,EllenIngalla,LornKategaya,TracyKleinheinz,JunLi,ScottE.Martin,ZoraModrusan,MichelleNannini,JasonOeh,SavitaUbhayakar,XiaojingWang,IngridE.Wertz,AmyYoung,MamieYu,DeepakSampath,JeffreyH.Hager,LoriS.Friedman,AnneleenDaemen,CiaraMetcalfe.

Genentech,SouthSanFrancisco,CA,USA;UCSF,SanFrancisco,CA,USA;TheravanceBiopharma,SouthSanFrancisco,CA,USA;PamGene,Hertogenbosch,theNetherlands;IdeayaBiosciences,SouthSanFrancisco,CA,USA;Ultragenyx,Novato,CA,USA.

HIGHLIGHTS

DrugcandidatesoptimizedforERdegradationcanweaklyactivateERincancercells

"ERdegraders"triggerinteractionofERwithDNAatcanonicalbindingsites

ImpactonchromatinaccessibilitydistinguishesERantagonistsfromweakactivators

DramaticslowingofERmobilitydrivesERantagonism,andprecedesERturnover

Estrogenreceptor-positive(ER+)breastcancersfrequentlyremaindependentonERsignalingevenafteracquiringresistancetoendocrineagents,promptingthedevelopmentofoptimizedERantagonists.FulvestrantisuniqueamongapprovedERtherapeuticsduetoitscapacityforfullERantagonism,thoughttobeachievedthroughERdegradation.Theclinicalpotentialoffulvestrantislimitedbypoorphysicochemicalfeatures,spurringattemptstogenerateERdegraderswithimproveddrug-likeproperties.WeshowthatoptimizationofERdegradationdoesnotguaranteefullERantagonisminbreastcancercells;ER"degraders"exhibitaspectrumoftranscriptionalactivitiesandanti-proliferativepotential.Mechanistically,wefindthatfulvestrant-likeantagonistssuppressERtranscriptionalactivitynotbyERelimination,butbymarkedlyslowingtheintra-nuclearmobilityofER.IncreasedERturnoveroccursasaconsequenceofERimmobilization.Thesefindingsprovideproof-of-conceptthatsmallmoleculeperturbationoftranscriptionfactormobilitymayenabletherapeutictargetingofthischallengingtargetclass.

KEYWORDS:breastcancer;estrogenreceptor;ER;fulvestrant;selectiveERdownregulator;SERD;transcription;immobilization;chromatin

DOI:10./j.cell..06.

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