乳腺癌内分泌治疗获得性耐药原来如此

　　获得性耐药又称继发性耐药、适应性耐药、逃逸性耐药，是乳腺癌内分泌治疗的主要难题，其潜在的分子机制尚不明确。

　　年5月18日，英国《自然》旗下《细胞生物学》在线发表美国德克萨斯大学毕明君、张钊、刘志杰、陈丽珍、贝勒医学院、加利福尼亚大学、法国巴黎文理研究大学居里学院、医院江一舟、龚悦、邵志敏等学者的研究报告，探讨了乳腺癌内分泌治疗获得性耐药的分子机制。

　　该研究利用现有的乳腺癌细胞模型，证实内分泌治疗耐药与表现型可塑性增强密切相关：

管腔样或上皮样（表现为激素受体阳性）分化基因表达减少

基底样或间质样（大多数表现为三阴性）浸润基因表达增加

　　同样，对于临床乳腺肿瘤和内分泌治疗耐药患者来源异种移植肿瘤，发现相似的基因表达变化。

　　根据机制分析，雌激素受体α与GATA3和AP1等其他致癌转录因子对分化的相互作用，可以促进全基因组转录增强子重编程，获得或失去其分化前的功能，从而显著改变了乳腺癌的转录程序。

　　根据功能分析，通过多种乳腺癌细胞培养物和异种移植模型，证实了GATA3和AP1对于重组转录增强子染色质分布和调节乳腺癌表现型的协调作用。

　　因此，该研究结果表明，转录因子分化高级结构装配可以触发全基因组转录增强子重编程，从而引起基因转录发生转换，促进乳腺肿瘤表现型可塑性增强和内分泌治疗耐药。其中，GATA3和AP1有望成为逆转乳腺癌内分泌治疗获得性耐药的潜在靶点。

NatCellBiol.May18.[Epubaheadofprint]

Enhancerreprogrammingdrivenbyhigh-orderassembliesoftranscriptionfactorspromotesphenotypicplasticityandbreastcancerendocrineresistance.

MingjunBi,ZhaoZhang,Yi-ZhouJiang,PengyaXue,HuWang,ZhaoLai,XiaoyongFu,CarmineDeAngelis,YueGong,ZhenGao,JianhuaRuan,VictorX.Jin,ElisabettaMarangoni,ElodieMontaudon,ChristopherK.Glass,WeiLi,TimHui-MingHuang,Zhi-MingShao,RachelSchiff,LizhenChen,ZhijieLiu.

UniversityofTexasHealthScienceCenteratSanAntonio,SanAntonio,TX,USA;FudanUniversityShanghaiCancerCenter,Shanghai,China;BaylorCollegeofMedicine,Houston,TX,USA;UniversityofTexasatSanAntonio,SanAntonio,TX,USA;InstitutCurie,PSLUniversity,Paris,France;UniversityofCaliforniaatSanDiego,LaJolla,CA,USA;UniversityofCalifornia,Irvine,Irvine,CA,USA.

Acquiredtherapyresistanceisamajorproblemforanticancertreatment,yettheunderlyingmolecularmechanismsremainunclear.Usinganestablishedbreastcancercellularmodel,weshowthatendocrineresistanceisassociatedwithenhancedphenotypicplasticity,indicatedbyageneraldownregulationofluminal/epithelialdifferentiationmarkersandupregulationofbasal/mesenchymalinvasivemarkers.Consistently,similargeneexpressionchangesarefoundinclinicalbreasttumoursandpatient-derivedxenograftsamplesthatareresistanttoendocrinetherapies.Mechanistically,thedifferentialinteractionsbetweenoestrogenreceptorαandotheroncogenictranscriptionfactors,exemplifiedbyGATA3andAP1,driveglobalenhancergain/lossreprogramming,profoundlyalteringbreastcancertranscriptionalprograms.OurfunctionalstudiesinmultiplecultureandxenograftmodelsrevealacoordinatedroleofGATA3andAP1inre-organizingenhancerlandscapesandregulatingcancerphenotypes.Collectively,ourstudysuggeststhatdifferentialhigh-orderassembliesoftranscriptionfactorsonenhancerstriggergenome-wideenhancerreprogramming,resultingintranscriptionaltransitionsthatpromotetumourphenotypicplasticityandtherapyresistance.

DOI:10./s---z