中国学者点评柳叶刀早期乳腺癌研究

　　细胞周期蛋白依赖型激酶CDK4/6抑制剂哌柏西利可阻断乳腺癌细胞有丝分裂周期由DNA合成前期进入DNA合成期，3项随机对照研究PALOMA-1、2、3已经证实内分泌治疗＋哌柏西利可显著改善激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者的无进展生存。内分泌治疗＋哌柏西利对激素受体阳性HER2阴性早期乳腺癌患者的有效性和安全性尚不明确。

　　年1月15日，英国《柳叶刀》肿瘤学分册在线发表美国辉瑞、哈佛大学达纳法伯癌症研究所、印第安纳大学、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、医院斯隆凯特林癌症中心、旧金山加利福尼亚大学、霍普金斯大学、宾夕法尼亚大学、西班牙乳腺癌协作组、马德里大学、巴塞罗那大学、塞维利亚大学、拉科鲁尼亚大学、匈牙利国家癌症研究所、奥地利乳腺结直肠癌研究协作组、维也纳医科大学、因斯布鲁克医科大学、波兰居里夫人纪念癌症中心、德国乳腺癌协作组、英国伦医院、加拿大拉瓦尔大学、瑞士巴塞尔大学、爱尔兰癌症研究协作组、比利时国际乳腺癌协作组的PALLAS研究中期分析报告，对激素受体阳性HER2阴性早期乳腺癌术后内分泌治疗±2年哌柏西利的有效性和安全性进行了比较。

PALLAS(PALbociclibCoLlaborativeAdjuvantStudy):ARandomizedPhaseIIITrialofPalbociclibWithStandardAdjuvantEndocrineTherapyVersusStandardAdjuvantEndocrineTherapyAloneforHormoneReceptorPositive(HR+)/HumanEpidermalGrowthFactorReceptor2(HER2)-NegativeEarlyBreastCancer(ClinicalTrials.govNCT,EudraCT--30)

　　该国际多中心非盲随机对照三期临床研究于年9月1日～年11月30日从全世界21个国家或地区个癌症中心入组II～III期乳腺癌首次诊断12个月内、经组织学确认为激素受体阳性HER2阴性、美国东部肿瘤学协作组（ECOG）体力状态评分为0或1、年龄≥18岁患者例，按1∶1随机分为两组：

仅内分泌治疗组例：术后标准内分泌治疗（他莫昔芬或芳香酶抑制剂±促黄体激素释放激素激动剂）

内分泌治疗＋哌柏西利组例：术后标准内分泌治疗＋哌柏西利（每28天第1～21天每天口服毫克连续2年）

　　对意向治疗人群进行有效性分析，主要终点为无浸润病变生存，关键次要终点为无远处复发生存。按解剖分期、既往化疗、年龄和地理区域进行亚组分析。对开始哌柏西利或内分泌治疗的全部随机分组患者进行安全性评定。年1月9日，当无浸润病变生存事件总数达预计的三分之二时，进行预先计划的第二次中期分析。

　　结果，第二次中期分析时，中位随访23.7个月（四分位：16.9～29.2）。

　　内分泌治疗＋哌柏西利组例与仅内分泌治疗组例意向治疗患者相比：

无浸润病变生存事件：例比例

无远处复发生存事件：例比例

3年无浸润病变生存率：88.2%比88.5%（95%置信区间：85.2～90.6、85.8～90.7；比值比：0.93，95%置信区间：0.76～1.15，对数秩P=0.51）

3年无远处复发生存率：89.3%比90.7%（95%置信区间：86.3～91.7、88.1～92.8；比值比：1.00，95%置信区间：0.79～1.27，对数秩P=0.）

　　由于两组相比，无浸润病变生存、无远处复发生存的统计学检验数据都超过预设无效临界值，故独立数据监测委员会建议仍在接受内分泌治疗＋哌柏西利的患者停用哌柏西利。

　　哌柏西利＋内分泌治疗组例与仅内分泌治疗组例（其中37例来自哌柏西利＋内分泌治疗组）实际治疗患者相比，最常见的3～4级不良事件：

中性粒细胞减少：比11例（61.3%比0.3%）

白细胞减少：例比3例（30.2%比0.1%）

疲劳：60例比10例（2.1%比0.3%）

严重不良事件：例比例（12.4%比7.6%）

治疗相关死亡：0比0

　　因此，该研究第二次中期分析结果表明，对于激素受体阳性HER2阴性早期乳腺癌患者，术后内分泌治疗±2年哌柏西利辅助治疗相比，无浸润病变生存、无远处复发生存并未改善，安全性较差。根据这些结果，该方案不能被推荐用于激素受体阳性HER2阴性早期乳腺癌术后治疗。该研究人群长期随访和相关研究仍在进行，不知长期随访结局能否反转？

　　对此，中国医医院徐兵河和樊英等学者发表同期评论：早期乳腺癌CDK4/6抑制剂成为标准治疗还有多远？

LancetOncol.Jan15.Onlineaheadofprint.

Palbociclibwithadjuvantendocrinetherapyinearlybreastcancer(PALLAS):interimanalysisofamulticentre,open-label,randomised,phase3study.

EricaLMayer,AmylouCDueck,MiguelMartin,GaborRubovszky,HaroldJBurstein,MeritxellBellet-Ezquerra,KathyDMiller,NicholasZdenkowski,EricPWiner,GeorgPfeiler,MatthewGoetz,ManuelRuiz-Borrego,DanielAnderson,ZbigniewNowecki,SibylleLoibl,StacyMoulder,AlistairRing,FlorianFitzal,TiffanyTraina,ArleneChan,HopeSRugo,JulieLemieux,FernandoHenao,AlanLyss,SilviaAntolinNovoa,AntonioCWolff,MarcusVetter,DanielEgle,PatrickGMorris,EleftheriosPMamounas,MiguelJGil-Gil,AleixPrat,HannesFohler,OttoMetzgerFilho,MagdalenaSchwarz,CarterDuFrane,DeboraFumagalli,KathyPuyanaTheall,DongruiRayLu,CynthiaHuangBartlett,MariaKoehler,ChristianFesl,AngelaDeMichele,MichaelGnant.

Dana-FarberCancerInstitute,Boston,MA,USA;MayoClinic,Phoenix,AZ,USA;HospitalGregorioMaranón,UniversidadComplutense,CIBERONC,GEICAM,Madrid,Spain;NationalInstituteofOncology,Budapest,Hungary;HospitalUniversitariValldHebronandValldHebronInstituteofOncology,Barcelona,Spain;IndianaUniversityMelvinandBrenSimonComprehensiveCancerCenter,Indianapolis,IN,USA;LakeMacquariePrivateHospital,Gateshead,NSW,Australia;MedicalUniversityofVienna,Vienna,Austria;MayoClinic,Rochester,MN,USA;HospitalVirgendelRocioSevilla,GEICAMSpanishBreastCancerGroup,Sevilla,Spain;RegionsHospitalCancerCareCenter,SaintPaul,MN,USA;TheMariaSklodowskaCurieMemorialCancerCenterandInstituteofOncology,Warsaw,Poland;GermanBreastGroup,Neu-Isenburg,Germany;TheUniversityofTexasMDAndersonCancerCenter,Houston,TX,USA;TheRoyalMarsdenNHSFoundationTrust,London,UK;MemorialSloanKetteringCancerCenter,NewYork,NY,USA;HollywoodPrivateHospital,Nedlands,WA,Australia;UniversityofCaliforniaSanFrancisco,SanFrancisco,CA,USA;CentrehospitalieruniversitairedeQuébec-UniversitéLaval,QC,Canada;HospitalUniversitarioVirgenMacarena,Sevilla,Spain;MissouriBaptistMedicalCenter,St.Louis,MO,USA;ACorunaUniversityHospital,ACoruna,Spain;JohnsHopkinsUniversitySidneyKimmelCancerCenter,Baltimore,MD,USA;UniversitatsspitalBasel,Basel,Switzerland;MedizinischeUniversitatInnsbruck,Innsbruck,Austria;CancerTrialsIreland,Dublin,Ireland;OrlandoHealth,Orlando,FL,USA;InstitutCatalàdOncologiaHospitaletGEICAMSpanishBreastCancerGroup,Barcelona,Spain;HospitalClinicofBarcelona,Barcelona,Spain;AustrianBreastandColorectalCancerStudyGroup,Vienna,Austria;AllianceFoundationTrials,Boston,MA,USA;BreastInternationalGroup,Brussels,Belgium;Pfizer,NewYork,NY,USA;PennMedicine,Philadelphia,PA,USA.

BACKGROUND:Palbociclibaddedtoendocrinetherapyimprovesprogression-freesurvivalinhormone-receptor-positive,HER2-negative,metastaticbreastcancer.ThePALLAStrialaimedtoinvestigatewhethertheadditionof2yearsofpalbociclibtoadjuvantendocrinetherapyimprovesinvasivedisease-freesurvivaloverendocrinetherapyaloneinpatientswithhormone-receptor-positive,HER2-negative,early-stagebreastcancer.

METHODS:PALLASisanongoingmulticentre,open-label,randomised,phase3studythatenrolledpatientsatcancercentresin21countriesworldwidewithstageII-IIIhistologicallyconfirmedhormone-receptor-positive,HER2-negativebreastcancer,within12monthsofinitialdiagnosis.Eligiblepatientswereaged18yearsorolderwithanEasternCooperativeOncologyGroupperformancescoreof0or1.Patientswererandomlyassigned(1:1)inpermutedblocksofrandomsize(4or6),stratifiedbyanatomicstage,previouschemotherapy,age,andgeographicalregion,byuseofcentraltelephone-basedandweb-basedinteractiveresponsetechnology,toreceiveeither2yearsofpalbociclib(mgorallyoncedailyondays1-21ofa28-daycycle)withongoingstandardproviderorpatient-choiceadjuvantendocrinetherapy(tamoxifenoraromataseinhibitor,withorwithoutconcurrentluteinisinghormone-releasinghormoneagonist),orendocrinetherapyalone,withoutmasking.Theprimaryendpointofthestudywasinvasivedisease-freesurvivalintheintention-to-treatpopulation.Safetywasassessedinallrandomlyassignedpatientswhostartedpalbocicliborendocrinetherapy.Thisreportpresentsresultsfromthesecondpre-plannedinterimanalysistriggeredonJan9,,when67%ofthetotalnumberofexpectedinvasivedisease-freesurvivaleventshadbeenobserved.ThetrialisregisteredwithClinicalTrials.gov(NCT)andEudraCT(--30).

FINDINGS:BetweenSept1,,andNov30,,patientswererandomlyassignedtoreceivepalbociclibplusendocrinetherapy(n=)orendocrinetherapyalone(n=).Atthetimeoftheplannedsecondinterimanalysis,atamedianfollow-upof23.7months(IQR16.9-29.2),ofpatientsassignedtopalbociclibplusendocrinetherapyandofassignedtoendocrinetherapyalonehadinvasivedisease-freesurvivalevents.3-yearinvasivedisease-freesurvivalwas88.2%(95%CI85.2-90.6)forpalbociclibplusendocrinetherapyand88.5%(85.8-90.7)forendocrinetherapyalone(hazardratio0.93[95%CI0.76-1.15];log-rankp=0.51).Astheteststatistic