JAMAReview乳腺癌治疗进展

脱口秀大会罗老师带火了“大局观”，做Medical也少不了大局观，在自己的领域做久了，需要看看疾病大领域都发生了些啥。（主要是又有新工作任务了，不学也不行了）为了大局观，周末的零碎时间看了一篇JAMA年发表的一篇Review，被先生怒赞说学习精神可嘉。他不懂medical的研究缺乏恐惧症，总有一个研究的结论没看完。

乳腺癌的治疗真的是说起来好像很清晰，但是细一看全是争议。想给一个患者%准确的方案都是做不到的。

Thisreviewsummarizesevidence-basedapproachestothesystemicandlocaltreatmentofthe3majorbreastcancersubtypes:hormonereceptorpositive/ERBB2negative(HR+/ERBB2?),ERBB2positive(ERBB2+),andtriple-negative.

一个从没做过乳腺癌领域的人看完这篇就够了感觉，作者是EricP.Winer~

在广泛筛查性乳腺x射线摄影的现代，美国超过一半的乳腺癌是在筛查性乳腺x射线上确诊的，大约1/3被诊断为可触及的乳腺肿块。可触及的腋窝肿块、乳头溢液、乳头内翻、乳房不对称、乳房皮肤红斑、乳房皮肤增厚(peaud’orange)是乳腺癌较少见的表现形式。美国62%的乳腺癌在诊断时局限于乳腺，而另外31%已扩散到区域淋巴结。只有6%的乳腺癌在诊断时是转移性的。

诊断和病理生理学

乳腺癌是根据标准化病理学标准进行的组织学诊断。最常见的乳腺癌组织学类型为浸润性导管癌（50%-75%的患者），其次为浸润性小叶癌（5%-15%的患者），其余患者为混合导管/小叶癌和其他较罕见的组织学类型。

乳腺癌发病机制中的两个主要分子靶点已被确定。一种是雌激素受体α(ERα)，在大约70%的浸润性乳腺癌中表达。ERα是一种类固醇激素受体和转录因子，当被雌激素激活时，可激活乳腺癌细胞中的致癌生长途径。密切相关的类固醇激素孕激素受体(PR)的表达也是ERα信号传导的标志物。在至少1%的肿瘤细胞中表达雌激素受体(ER)或PR的肿瘤归类为HR+。使用内分泌药物下调ER信号是ER/PR阳性乳腺癌的主要全身治疗方法。

第二个主要分子靶点是表皮生长因子2（ERBB2，以前称为HER2或HER2/neu），这是表皮生长因子受体家族中的一种跨膜受体酪氨酸激酶，在大约20%的乳腺癌中扩增或过表达，并且在没有全身性治疗的情况下与不良预后相关。ERBB2扩增或过表达的乳腺癌患者可从ERBB2靶向治疗中获益，包括抗ERBB2抗体（如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（如拉帕替尼和来那替尼）。

三阴性乳腺癌，约占所有乳腺肿瘤的15%，特征是缺乏分子靶标ER、PR或ERBB2的表达。三阴性肿瘤在诊断后的前3-5年内有较高的远处复发风险。三阴性乳腺癌的具体分子病理生理学仍知之甚少。

三种乳腺癌亚型的不同患病率、预后和全身治疗选择特征：HR+、ERBB2+或三阴性。三阴性乳腺肿瘤更可能发生在年轻、黑人或西班牙裔女性中，而HR+肿瘤更可能发生在老年女性中。HR+、ERBB2+和三阴性亚型的5年乳腺癌特异性生存率分别至少为99%、94%和85%。IV期乳腺癌HR+或RBB2+亚型的中位总生存期约为5年，三阴性乳腺癌的中位总生存期约为1年。

治疗原则

对于非转移性乳腺癌，治疗的主要目标是根除乳腺和局部淋巴结中的肿瘤，并预防转移复发。非转移性乳腺癌的局部治疗包括手术切除和腋窝淋巴结活检或切除，还包括术后放疗。全身治疗可以是术前（新辅助）、术后（辅助）或两者兼有。

标准治疗包括：所有HR+肿瘤的内分泌治疗（部分患者也需要化疗）、所有的ERBB2阳性肿瘤基于曲妥珠单抗的ERBB2靶向抗体治疗加化疗（如果同时HR阳性，则另外给予内分泌治疗），和单纯化疗治疗三阴性乳腺癌。

对于转移性乳腺癌，治疗目标是延长寿命和缓解症状。目前，几乎所有转移性乳腺癌仍然无法治愈。转移性乳腺癌使用的全身治疗的基本类别与本文概述的新辅助/辅助方法相同。局部治疗方式（手术和放疗）通常仅用于转移性疾病的缓解。

非转移性乳腺癌的全身治疗

HR+/ERBB2?亚型

对抗雌激素促进的肿瘤生长的内分泌治疗是HR+/ERBB2-乳腺癌的首要全身治疗方法。标准内分泌治疗包括每日口服抗雌激素药物，持续5年，根据绝经状态选择不同。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，可竞争性抑制雌激素与ER的结合，对绝经前和绝经后女性均有效。芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、依西美坦和来曲唑）通过抑制雄激素转化为雌激素，降低循环中的雌激素水平，仅对绝经后女性有效（包括因药物卵巢抑制或卵巢切除术而绝经后的女性）。

HR+乳腺癌患者接受他莫昔芬治疗5年，与未接受内分泌治疗相比，诊断后前5年内乳腺癌复发率降低约50%。他莫昔芬的绝对获益与肿瘤相关的风险成正比。例如，III期HR+乳腺癌女性患者接受他莫昔芬治疗5年后，无全身治疗的5年复发风险可能从不治疗的50%降至五年他莫昔芬后25%。I期HR+乳腺癌女性患者，5年复发风险在未接受全身治疗时为10%，，他莫昔芬5年治疗后复发风险降低至5%。与他莫昔芬治疗5年相比，绝经后妇女芳香化酶抑制剂治疗5年在一定程度上更有效。在一项例女性的荟萃分析中，10年乳腺癌复发风险，他莫昔芬与芳香化酶抑制剂为22.7%vs19.1%。“转换”策略（开始2-3年他莫昔芬治疗，然后使用芳香化酶抑制剂完成5年的内分泌治疗）与起始使用芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的5年死亡率相当，对于希望减轻两类内分泌治疗毒性的女性是一种可行的策略。由于绝对获益与风险相关，在低风险患者中，芳香化酶抑制剂相对于他莫昔芬的额外获益较小，治疗决策应以不良反应为指导。即使在高风险女性中，不耐受芳香化酶抑制剂的患者也应换用他莫昔芬。

绝经前患者的内分泌治疗，第一个决定是是否用促性腺激素释放激素激动剂（如醋酸亮丙瑞林和戈舍瑞林进行卵巢抑制治疗）还是用卵巢切除术来诱导绝经；第二个决定诱导绝经后，是用他莫昔芬还是芳香化酶抑制剂治疗。在2项大型临床试验中比较了上述疗效（合并N=）。与他莫昔芬单药治疗相比，卵巢抑制联合他莫昔芬治疗8年总生存率有小幅但显著的改善（分别为93.3%vs91.5%;P=.01).与卵巢抑制联合他莫昔芬相比，卵巢抑制联合芳香化酶抑制剂没有改善生存率；然而，与卵巢抑制联合他莫昔芬相比，前者显示8年无远处复发的适度改善（分别为91.8%vs89.7%;P=.02).总体而言，在他莫昔芬或芳香化酶抑制剂基础上加用卵巢抑制适用于疾病风险较高的绝经前女性，芳香化酶抑制剂有利于风险最高的患者。

HR+乳腺癌患者即使在初次诊断后数十年仍有疾病复发的风险。因此，研究评估了将他莫昔芬和芳香化酶抑制剂延长5年治疗。两项随机试验比较了他莫昔芬治疗5年与10年的方案，结果显示10年治疗后乳腺癌死亡率有小幅但显著的改善（绝对改善2.8%）。正如预期，治疗时间越长，观察到子宫内膜癌和血栓栓塞疾病的发生率越高。一项单独的试验评估了5年与10年芳香化酶抑制剂的使用，发现长期治疗可小幅降低远处复发。延长芳香化酶抑制剂治疗的总生存期无显著改善，而新发骨质疏松和骨折（芳香化酶抑制剂的已知不良反应）均显著增加。因此，延长内分泌治疗提供的益处较小，但增加了毒性，因此值得在高危患者中考虑。

临床医生必须决定哪些HR+/ERBB2?乳腺癌患者需要加用化疗。临床病理学特征，如解剖分期和肿瘤分级，是风险和化疗敏感性评估的重要组成部分。基因组风险评用于估计预后和预测化疗获益。ASCO推荐21基因复发评分和70基因检测这两个标记来指导对HR+/ERBB2-淋巴结阴性乳腺癌患者给予辅助化疗的决策。

ERBB2?亚型的化疗方案选择

尽管存在相关的短期和长期风险，但化疗仍然是许多I-III期乳腺癌患者预防复发的必要治疗方法。它是唯一被证实对三阴性乳腺癌有效的全身治疗，也是HR+/ERBB2?或ERBB2+乳腺癌患者内分泌治疗或ERBB2靶向治疗的重要辅助药物。一项荟萃分析对入组早期乳腺癌化疗随机试验的约000例女性进行了分析，结果表明含蒽环类药物的高剂量化疗方案（与未化疗相比）使10年乳腺癌死亡率显著降低约三分之一（风险比，0.64[standarderror,0.09]）。大多数生存获益发生在诊断后的前5年内。与HR+肿瘤的辅助内分泌治疗一样，高风险肿瘤与化疗的更大绝对获益相关。

早期乳腺癌可考虑多种不同的新辅助和辅助化疗方案。建立标准现代方案的主要前瞻性试验见上图。总体而言，低风险患者化疗获益较小且毒性评估尤其重要，多西他赛/环磷酰胺、阿霉素/环磷酰胺、环磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶均为合理选择。同时含有蒽环类和紫杉烷的化疗方案可以最大程度地降低风险，是高危患者的合理选择。具体来说，蒽环类药物的使用在淋巴结受累较多和三阴性患者中显得最重要。最近的一项试验表明，卡培他滨可以降低新辅助化疗后残留病灶患者的复发率并提高生存率。

三阴性亚型

鉴于相对不利的预后，化疗通常用于所有大于5mm的三阴性乳腺肿瘤患者，即使腋窝淋巴结阴性。化疗药物是美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗非转移性三阴性疾病的唯一治疗。由于DNA损伤修复缺陷是一些三阴性肿瘤的生物学标志，DNA交联铂类药物化疗的研究一直专注于三阴性疾病。两项试验将三阴性乳腺癌患者随机分配至接受新辅助化疗联合或不联合卡铂治疗，两项试验均显示加用卡铂后手术病理完全缓解(pCR)显著改善（一项试验从41%改善至54%，另一项试验从37%改善至53%）。然而，只有1项试验证明含卡铂组的无病生存期显著改善，此研究化疗方案与标准治疗不一致，不包括烷化剂。因此，铂类在I-III期三阴性乳腺癌患者治疗中的作用仍不确定。

对于接受新辅助化疗的三阴性肿瘤，手术时的pCR（乳腺和淋巴结的全部肿瘤清除）是非常有利的预后生物标志物。在接受新辅助化疗患者的荟萃分析中，与未达到pCR的患者相比，达到pCR的三阴性乳腺癌患者(N=)的预后改善（pCR的无事件生存期风险比为0.24）。未达到pCR的三阴性疾病患者需要新的治疗方法，铂类药物化疗是正在几项临床试验中评价的一种策略。迄今为止，在这种情况下唯一基于证据的辅助治疗递增策略是卡培他滨单药治疗。

ERBB+亚型

ERBB2靶向治疗的发展一直是乳腺癌治疗的最大进展之一。曲妥珠单抗是一种靶向ERBB2胞外区的单克隆抗体，于20世纪90年代首次进入临床试验。4项随机辅助试验表明，在标准辅助化疗基础上加用1年曲妥珠单抗可显著改善ERBB2+乳腺癌患者的无病生存期和总生存期，无病生存期风险比为0.48-0.75，支持含曲妥珠单抗的治疗方案。虽然在这些试验中研究了几种不同的化疗方案联合曲妥珠单抗，但在美国II期和III期ERBB2+乳腺癌中，2种指南首选的新辅助/辅助化疗方案是阿霉素/环磷酰胺-紫杉醇和多西他赛/卡铂。新辅助/辅助曲妥珠单抗的1年持续时间来自前瞻性比较，显示2年不优于1年，而在大多数（但不是所有）研究中，治疗不足1年劣于1年。对于ERBB2+乳腺癌患者，即使9周的曲妥珠单抗辅助治疗也优于无治疗。

在曲妥珠单抗预防ERBB2+乳腺癌复发和死亡的显著有效性之后，后续研究集中于减少低风险患者的联合化疗药物数量和高风险患者中添加新型药物。在一项单组试验中，例肿瘤（大部分肿瘤小于2cm且淋巴结阴性）患者接受了12周的紫杉醇辅助治疗和标准的1年曲妥珠单抗辅助治疗。7年无复发生存为97.5%，7年随访时有5例局部/区域复发和4例远处复发。鉴于单药化疗的长期结局极佳和毒性降低，紫杉醇/曲妥珠单抗目前是淋巴结阴性ERBB2+小肿瘤患者的标准治疗。

在高危ERBB2+乳腺癌患者中，标准含曲妥珠单抗的治疗方案后，药物帕妥珠单抗和来那替尼进一步降低复发风险。帕妥珠单抗是一种靶向ERBB2二聚化结构域的单克隆抗体。在一项包含例I-III期ERBB2+乳腺癌患者的III期随机试验中，帕妥珠单抗使3年侵袭性无病生存率小幅但具有统计学意义的改善（帕妥珠单抗组94.1%vs安慰剂组93.2%；风险比，0.81[95%CI，0.66-1.00]；P=.).在亚组分析中，在淋巴结阳性和HR-患者中观察到帕妥珠单抗组风险降低，但在淋巴结阴性和HR+亚组中未观察到，尽管该试验没有评价这些个体亚组的统计学差异且随访时间相对较短。联合帕妥珠单抗的治疗方案可合理用于根据肿瘤大小和淋巴结状态定义的高危患者，而在低危患者中增加的毒性和成本难以证明其合理性。

来那替尼Neratinib是多种HER家族成员（包括ERBB2）的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂。一项包含例患者的随机3期试验在完成新辅助/辅助化疗加曲妥珠单抗治疗ERBB2+乳腺癌后，比较了1年每日来那替尼辅助治疗与安慰剂对比。5年时的无侵袭性疾病生存率支持来那替尼（来那替尼组为90.2%，安慰剂组为87.7%；风险比，0.73[95%CI，0.57-0.92]；P=.)。与帕妥珠单抗辅助试验相比，侵袭性无病生存优势仅在HR+亚组中观察到，而在HR-患者中未观察到，尽管其原因尚不清楚。目前，没有直接证据支持在接受帕妥珠单抗治疗的患者中使用来那替尼辅助治疗，反之亦然，因为两个药物的主要试验中都没有使用另外一个药物。最后，迄今为止，当作为辅助治疗给药时，两种药物均未显示总生存期获益。

非转移性乳腺癌的局部治疗

手术

乳腺癌的手术治疗在过去几十年中有了显著的发展，进展旨在最大限度地减少局部治疗的长期功能后遗症。基于几十年的研究，标准方法要么是全乳房切除术totalmastectomy，要么是肿瘤切除lumpectomy加放疗，假设可以切缘阴性。这2种方法在无复发和总生存期方面显示一致等效。保守性手术的禁忌症包括：(1)乳腺成像中存在弥漫性可疑微钙化；(2)肿块切除术后病理边缘阳性；(3)除了高度选择的患者；达到满意的美容效果的单个乳腺组织区域切除无法解决的疾病；(4)某些胶原血管疾病，如硬皮病；(5)受累乳房既往接受过放疗。

腋窝淋巴结的手术治疗必须与乳腺的手术治疗分开考虑。淋巴结切除既可用于诊断目的（确定乳腺癌的解剖范围），也可用于治疗目的（清除癌细胞）。手术决策是基于诊断时腋窝淋巴结受累是否明显，是否给予新辅助全身治疗。腋窝淋巴结清扫(ALND)是诊断时临床上明显累及腋窝并接受手术作为初始治疗的患者的标准治疗，直至临床试验证明在临床淋巴结阴性(cN0)乳腺癌女性中，接受ALND的女性与接受前哨淋巴结(SLN)活检的女性的区域复发或生存结局无显著差异（仅当SLN为阳性时转为ALND）。值得注意的是，在cN0疾病和手术作为初始治疗的情况下，“假阴性”SLN活检通常高达5%-10%，表明将一些腋窝疾病留在原位不会影响长期结局。

随后的试验证明，即使在所有SLN阳性的患者中，也不全需要进行ALND。具有里程碑意义的美国外科医师学会肿瘤组(ACOSOG)Z试验，入选了例直径≤5cm的cN0乳腺肿瘤和1～2枚阳性SLN的患者（不包括淋巴结外转移的患者），所有患者均接受了肿块切除术和乳腺放疗。患者被随机分配接受ALND或SLN活检，无区域或远处复发生存期或总生存期无差异。AMAROS（腋窝Mapping后：放疗还是手术）试验遵循相似的设计，只是一部分患者接受了乳房切除术，SLN阳性的患者被随机分配到ALND组或腋窝放疗组。于ACOSOGZ结论相似，非ALND选项的长期结局等同于ALND。在两项试验中，淋巴水肿在接受ALND的组中显著更普遍（23%vs非ALND患者的11%）。因此，在接受保守性手术的cN0患者中，肿瘤大小≤5cm且在全身治疗前仅有1-2个阳性前哨淋巴结，单独的前哨淋巴结活检对于大多数患者来说是足够的腋窝处理，在选定的患者中可以选择增加腋窝放疗。

接受新辅助全身治疗的患者的手术治疗正在不断发展。多项前瞻性随机试验和最近的一项荟萃分析证明，新辅助化疗增加了患者接受保乳治疗的可能，而不影响长期结局。一些证据表明，在新辅助治疗后转化为cN0的临床淋巴结阳性(cN1)患者中，SLN活检的假阴性率与前期手术患者相似，只要注意最大化SLN识别（例如，使用双SLNmapping方法，考虑在活检证实的淋巴结中放置夹子，并在SLN清扫时取出被夹闭的淋巴结，并取出至少3个SLN）。因此，目前的临床实践和指南通常支持在这种情况下使用SLN活检（cN1转化为cN0），即通过严格的标准，在SLN阴性患者不使用ALND。然而，新辅助治疗后淋巴结疾病的最佳治疗仍是领域的研究热点。

放射治疗

乳腺癌的放射治疗可针对全乳或部分乳腺（乳房肿块切除术后lumpectomy）、胸壁（乳房切除术后mastectomy）和局部淋巴结。乳房肿块切除术后全乳放疗是保乳治疗breast-conservingtherapy的标准组成部分。一项对例患者的荟萃分析显示，乳房肿块切除术后给予放疗可使10年和15年乳腺癌复发率（局部或远处）分别降低约一半（从35.0%降至19.3%），乳腺癌死亡率分别降低1/6（从25.2%降至21.4%）。与辅助全身治疗一样，无论总体乳腺癌风险如何，放疗的比例获益大致恒定。因此，在高风险疾病患者中的绝对获益更大，相反，在风险最低的淋巴结阴性肿瘤患者中，死亡率获益置信区间包括零。

前瞻性试验检查了乳房肿块切除术lumpectomy后较短疗程放疗的疗效，以及如何确定可从递增剂量中获益的患者。虽然乳房肿瘤切除术后辐射的历史标准剂量和周期是50Gy，分25次，但最近的证据表明，大分割计划（16次治疗约42.5Gy）对于降低局部复发风险同样有效，并且对于外观没有显著差异影响。因此，根据现行指南，全乳放疗的大分割计划目前是“首选”。与全乳相反，部分乳腺的乳房肿块切除术后放疗是一种主要在50岁及以上的低风险患者中进行研究的方法。尽管一些试验表明部分乳腺放疗与局部复发风险略高和外观略差相关，但新的数据与此相矛盾，共识指南支持在低风险患者中进行非术中部分乳腺放疗。对肿瘤床给予特异性增强放疗可改善局部控制，但不能改善总生存期，应考虑在高风险患者中使用。此外，前瞻性随机试验表明，在65岁及以上或70岁及以上低风险HR+/ERBB2乳腺癌女性中，乳房肿块切除术后全乳放疗对远处复发或总生存期无显著影响（尽管省略放疗导致局部事件风险小幅增加）。应与符合该特征的老年女性在个体化基础上讨论全乳放疗。

乳房切除术后Postmastectomy放疗是胸壁放疗，有时结合乳房切除术瘢痕增强和/或局部淋巴结放疗。对ALND乳房切除术后放疗的随机试验进行的荟萃分析(N=)显示，在淋巴结阴性的患者中，接受乳房切除术后放疗与复发或生存结局无关。然而，在淋巴结阳性的患者中，接受乳房切除术后放疗与局部和总体复发风险以及乳腺癌死亡率改善相关。值得注意的是，本荟萃分析中纳入的试验是在年至年进行的，现代全身治疗方案的乳房切除术后放疗获益可能显著较小。在乳房肿块切除术后或乳房切除术后增加区域淋巴结放疗（覆盖腋窝、锁骨旁和/或内乳淋巴结）与无病生存期显著改善相关，与总生存期无关，并与肺炎、淋巴水肿等放射毒性增加有关。在接受ALND的女性中观察到区域淋巴结放疗的获益。考虑到缺乏总生存期获益，即使在淋巴结阳性患者中也不普遍给予淋巴结放疗，但对于淋巴结疾病负荷较高或具有高危生物学特征的患者应考虑淋巴结放疗。

转移性乳腺癌的全身治疗

在美国，超过15万女性被诊断为转移性乳腺癌。每年有近40人死于乳腺癌，几乎都是由于转移性疾病。肿瘤和患者水平因素在预后上很重要：内脏转移、脑转移和多脏器转移都会导致预后较差，而体能状态较好、诊断时年龄较小、仅有骨转移的疾病、初次诊断和发生转移复发之间较长的无病间期均可改善预后。

上图概述了按乳腺癌亚型分类的转移性疾病的全身治疗方法，包括早期使用的标准治疗方案（前期治疗线）以及疗程后期考虑使用的药物（后期治疗线）。一些基本原则至关重要。在转移性HR+/ERBB2?乳腺癌中，早期治疗应以内分泌治疗为基础，通常在一线或二线治疗中加入细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，如abemaciclib、palbociclib或ribociclib。在对现有内分泌治疗选择药物产生耐药性后，患者转换为化疗治疗。多项前瞻性随机试验证明，序贯单药与联合化疗治疗转移性乳腺癌的总生存期相当，单药治疗的毒性更小，患者生活质量改善。因此，标准治疗是单药序贯化疗。转移性三阴性乳腺癌也是如此，细胞毒性化疗是无胚系BRCA1/2突变患者的唯一可用治疗选择（多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[PARP]靶向抑制剂已获批）。在ERBB2+转移性乳腺癌中，标准一线治疗包括紫杉烷加曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，ADC药物emtansine经常用作二线治疗。后续治疗通常联合新的化疗药物（或HR+患者联用内分泌治疗）和ERBB2靶向药物，因为即使在既往抗ERBB2治疗进展后继续ERBB2靶向治疗也显示可改善结局。

上图总结了近6年来FDA新批准用于转移性乳腺癌的药物。需要对转移性三阴性乳腺癌患者进行更有效的疗法。最近的数据表明，新型抗体-药物偶联物在经治转移性三阴性乳腺癌中具有前景，后期临床试验正在进行中。一项nab-紫杉醇联合程序性死亡配体1(PD-LI)抑制剂atezolizumab或安慰剂的3期试验(N=)证明，化疗和免疫治疗联合治疗可改善无进展生存期。这项研究将可能为部分三阴性转移性疾病患者带来一种新的标准方法。最后，大约10%～20%的转移性乳腺癌患者被诊断为脑转移，其治疗仍然是一个治疗挑战。患有ERBB2+和三阴性疾病的女性发生脑转移的风险最高。由于血脑屏障、脑微环境的独特特征以及脑与非脑转移病灶的基因组差异，许多全身治疗的渗透性较差都可能导致之前的治疗疗效受限。

基因组学在治疗决策中的作用

BRCA1或BRCA2种系突变是唯一具有相关靶向治疗的DNA改变，已证实对乳腺癌的临床疗效。大约5%的乳腺癌患者携带BRCA1或BRCA2种系突变，BRCA1或BRCA2是在DNA损伤修复中起作用的肿瘤抑制基因。已证明PARP酶抑制可特异性靶向BRCA缺陷细胞，部分通过合成致死作用发挥作用。年，FDA批准PARP抑制剂奥拉帕利和talazoparib用于治疗携带BRCA1/2不良生殖系突变的难治性转移性乳腺癌患者。FDA批准检查点抑制剂免疫疗法pembrolizumab（抗程序性细胞死亡蛋白-1[PD-1]抗体）用于治疗错配修复缺陷或高度微卫星不稳定的任何难治性恶性肿瘤，只有少数(1%-2%)乳腺肿瘤有这些改变。

临床试验之外，肿瘤DNA测序并不能决定乳腺癌的治疗决策。在一些乳腺癌患者中观察到ERBB2和雌激素受体基因ESR1的体细胞激活突变，不断发展的临床证据表明，这两种突变都可能预测对标准治疗的反应和耐药：ERBB2激活突变可能赋予来那替尼敏感性，ESR1突变可能赋予对芳香化酶抑制剂的耐药，但很大程度上保留了对氟维司群的敏感性。针对特定突变选择的患者的前瞻性试验正在进行中；目前，这两种突变在临床试验之外都没有治疗药物。

局限性

本综述存在一些局限性。首先，乳腺癌治疗的各个方面可能具有机构特异性，这里描述的一些实践模式反映了作者自己的机构。其次，所描述的做法是基于美国批准和可用的药物，国际上各不相同。第三，提供的诊断和预后统计与美国接受筛查性乳腺x射线摄影检查的女性人群相关，可能不适用于未筛查或国际人群。

结论

乳腺癌包括根据雌激素或孕激素受体表达和ERBB2基因扩增分类的3种主要肿瘤亚型。3种亚型具有不同的风险特征和治疗策略。每例患者的最佳治疗取决于肿瘤亚型、解剖学分期和患者偏好。

顺便怀念一下大学二年级暑假新东方的词汇老师罗永浩老师，大二的那个暑假，感觉罗永浩老师打开了我批判性思考的大门。发现很多之前接受的教育需要辩证的去看。依稀记得他对犬儒主义（cynicism）这个单词解释了二十分钟。那时候感觉新东方的老师动摇了我20几年接受的教育。GRE要写的两种文体issue和argument，对于之前接受应试教育的我难度可想而有，感觉两种写作的联系主要是练习了自己思考问题的能力，反而没感觉对英语水平有多大的提升。事隔多年发现罗永浩老师已经锤子手机的创始人，后面又有“真还传”。罗老师真实的可爱。感觉人的一生会经历很多的事情，但是真正决定我们人生走向的只有那么几个关键的节点。其余的在人生路上能够遇到打开自己脑洞的人都是为了那个几个关键节点时别秃噜扣。

周末把零碎的时间都用来看文献，先生都忍不住夸我，说羡慕我的学习精神，他无法了解做medical永远无法填补的研究数据未知领域的焦虑。一个medical的工作量+两个娃的各种琐碎迫使我不得不把我的时间打碎的以5分钟为计。还是感觉有看不完的文献，做不完的幻灯。

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