赵卫红教授乳腺癌靶向治疗及化疗策略更新3

导读

年12月1日，医院肿瘤学继续教育培训班于医院国际会议中心盛大开幕。在乳腺癌专场中，来自医院肿瘤内科的赵卫红教授为我们介绍了乳腺癌靶向治疗和化疗的最新进展，以下是详细内容。

赵卫红教授的报告主要从HER-2阳性乳腺癌的抗HER-2治疗、HR阳性乳腺癌的靶向治疗以及其他靶向治疗化疗三个大方面进行了阐述（为了在电子设备端更方便查看，本文将大小标题整合为5个部分）。

早期HER-2阳性乳腺癌

APHINITY

首先，赵卫红教授介绍了在今年ASCO年会上公布了APHINITY研究的结果。

该研究的目是鉴于帕妥珠单抗在新辅助治疗、晚期治疗领域取得了较好结果，探究是否在HER-2阳性早期乳腺癌的辅助治疗中，应用曲妥珠单抗+化疗的基础上加入帕妥珠单抗可以获得更好的疗效。

结果表明，在主要研究终点无浸润性疾病生存期（iDFS）方面，帕妥珠+曲妥珠+化疗组和安慰剂+曲妥珠+化疗的3年iDFS分别为94.1%和93.2%，4年iDS分别为92.3%和90.6%（HR,0.81;95%CI,0.66-1.00;p=0.）。

根据淋巴结阳性/阴性分层后的亚组分析表明，在淋巴结阳性亚组中加入帕妥珠单抗患者受益更为明显（HR,0.77;95%CI,0.62-0.96;P=0.），而在淋巴结阴性亚组中获益不明显（HR,1.13;95%CI,0.68-1.86;P=0.）。

安全性方面，两组的心脏毒性方面无较大差别。但是加入帕妥珠单抗组的腹泻发生率要高于对照组（9.8%vs3.7%）。

今年最新版的NCCN指南也根据APHINITY研究结果对诊疗策略进行了更新：对于HER-2阳性（无论激素受体状态），淋巴结转移阳性的早期乳腺癌患者来说，可以接受辅助化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的治疗。

ExteNET

赵教授介绍的第二个研究为ExteNET研究，探究在HER-2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗+化疗后，延长一年Neratinib治疗的有效性与安全性。

主要结果表明，延长治疗可以降低27%出现侵袭性疾病的风险，两组5年iDFS分别为90.2%和87.7%，有显著统计学差异。

在不同激素受体（HR）状态的亚组分析表明，HR阳性亚组更可能从Neratinib中获益（HR,0.60;95%CI,0.43-0.83,p=0.）。

安全性方面，延长治疗可能导致腹泻，分别有26.4%、16.8%患者因此减量或停药。必要时可以考虑应用强化氯苯哌酰胺进行预防，可减少0-17%的3级腹泻发生率。

ShortHER

第三项研究为ShortHER研究，探究是否缩短曲妥珠单抗治疗的疗程是否可以非劣效于既往标准的1年曲妥珠单抗辅助治疗。

结果表明，短疗程曲妥珠单抗治疗未达到非劣效标准（HR,1.15;95%CI,0.91-1.46），研究结果为阴性。

亚组分析表明，根据年龄、分期、淋巴结状态、HR状态分层的各亚组也未达到非劣效标准。短、长疗程治疗两组的心脏毒性发生率分别为13.1%和4.3%。

另外纳入4项临床研究的Meta分析结果也得到了相同的趋势：长疗程曲妥珠单抗可以显著改善患者的OS和DFS，目前1年曲妥珠单抗辅助治疗仍为标准方案。

APT

第四项研究为APT研究，今年在ASCO上公布了其7年随访结果。该临床研究入组的为HER-2阳性、淋巴结阴性，肿瘤＜3cm的患者，应用较为“温和”的治疗方案进行辅助治疗，探究紫杉醇+曲妥珠单抗序贯曲妥珠单抗的有效性与安全性。

患者的基线特征显示，约有一半的患者肿瘤直径＜1cm。结果显示，其7年OS可以达到95%，仍然取得较好的疗效。

在今年最新版的NCCN指南中，在HR阳性，HER-2阳性的乳腺癌患者中，对于肿瘤直径≤0.5cm，N0或N1mi的患者来说，是否需要辅助化疗也尚存争议。

晚期HER-2阳性乳腺癌

我们知道，对于晚期HER-2阳性乳腺癌来说，标准治疗策略为化疗+抗HER-2治疗。

而对于HR阳性，HER-2阳性患者来说，抗HER-2+内分泌治疗与单纯内分泌治疗相比可降低MBC进展风险，主要证据为：

TAnDem临床研究中，曲妥珠单抗+阿那曲唑vs阿那曲唑单药的PFS分别为4.8个月和2.4个月。

EGF研究中，拉帕替尼+来曲唑vs来曲唑的PFS分别为8.2个月和3.0个月。

而基于上述两个临床研究的结果，ALTERNATIVEⅢ期研究评估了拉帕替尼+曲妥珠单抗+AIvs曲妥珠单抗+AIvs拉帕替尼+AI在既往（新）辅助治疗接受过曲妥珠单抗+化疗治疗患者后进展的HER-2+/HR+的MBC患者中的疗效差异。

结果表明，与AI+曲妥珠单抗相比，AI+曲妥珠单抗+拉帕替尼能够显著延长患者的PFS（11个月vs5.7个月;HR,0.62;95%CI,0.45-0.88,p=0.）。

OS方面，双靶向+AI组也较曲妥珠单抗+AI组有延长的趋势，但是未达到统计学意义（p=0.）。

安全性方面，拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI的治疗相关不良反应发生率较高，但是因不良反应停药比例无显著差别。加入拉帕替尼后，主要增加的不良反应为腹泻。总体来看，拉帕替尼联合曲妥珠单抗的不良反应可以耐受。

HR阳性乳腺癌的靶向治疗

2年前，CDK4/6抑制剂的初步结果公布时，即引起了很大的轰动。目前，HR阳性乳腺癌的靶向治疗呈CDK4/6抑制剂的“三足鼎立”态势，包括：Abemaciclib,Palbociclib,Ribociclib等。

今年ESMO上公布了MONARCH3的研究结果，探究在AI基础上加用Abemaciclib在HR阳性HER-2阴性乳腺癌中的疗效。

主要结果表明，在AI基础上联合应用Abemaciclib可以明显延长患者的PFS（未达到vs14.7个月;HR,0.;95%CI,0.-0.,P=0.001），预计PFS可能延长11-12个月。

亚组分析表明，对于无治疗间期（Treatment-FreeSurvival,TFI）较短（＜36个月）的患者来说，在AI基础上加用CDK4/6抑制剂获益更加显著。也就是说，对于预后较差的患者来说，该方案可能更加有效。另外，对于内脏转移的患者来说，加用CDK4/6抑制剂可能获益更大。

安全性方面，加用Abemacilcib后不良反应发生率有所上升。3度以上中性粒细胞减少发生率为21.1%，在数据上相比于Palbociclib和Ribociclib，其血液学毒性发生率相对较低。3度以上腹泻的发生率较大，为9.5%左右。总体来说耐受性尚可。

其他靶向药物

PARP抑制剂

赵教授首先介绍的药物为奥拉帕尼。今年ASCO上公布了在既往接受过化疗/内分泌治疗，HR阴性的gBRCA突变乳腺癌患者中，PARP抑制剂奥拉帕尼对比化疗的临床研究OlympiAD（LBA4）。

结果表明，奥拉帕尼与化疗相比，总有效率分别为60%和29%，并且可以显著延长患者的PFS（7.0个月vs4.2个月，p=0.）。

至二次进展/死亡时间（PFS2）方面，奥拉帕尼组（13.2个月）也显著优于化疗组（9.3个月）。OS方面，两组未见统计学差异。

亚组分析表明，既往接受/未接受化疗均不影响患者的PFS获益；根据HR状态分层后发现，HR+患者的PFS改善不明显，而三阴乳腺癌患者接受奥拉帕尼治疗能够显著改善PFS（HR,0.43;95%CI,0.29-0.63）。

另外，既往未经铂类治疗患者（HR,0.60;95%CI,0.43-0.84）的获益可能更多。

安全性方面，总体来看可以耐受。奥拉帕尼组与化疗组3度以上不良反应发生率分别为36.6%和50.5%，因为不良反应终止治疗的患者仅占＜5%。

AKT抑制剂

第二个药物为AKT抑制剂ipatasertib。其联合紫杉醇一线治疗转移性TNBC的临床研究也于今年ASCO上公布了结果。该研究根据PTEN基因的情况进行了分层。

通过免疫组化的结果表明，有48%患者PTEN蛋白表达缺失；根据NGS检验结果，17%的患者有PTEN突变，25%的患者PIK3CA/AKT1突变。

主要结果表明，加入Ipatasertib改善了患者的PFS（HR,0.60;95%CI,0.40-0.91,p=0.）。而对于低PTEN亚组患者来说，Ipatasertib联合紫杉醇组有改善患者PFS的趋势，但是统计学没有差异。

进一步的亚组分析表明，对于PIK3CA/AKT1/PTEN-突变的亚组患者来说，在紫杉醇基础上联合Ipatasertib可延长患者近1倍的PFS（HR,0.44;95%CI,0.22-0.87）。

安全性方面，腹泻为最常见的不良反应，3度以上不良反应发生率为23%。仅有3%患者因不良反应停药，总体可以耐受。

化疗的加减法

CREATE-X研究

CREATE-X研究探究了在HER-2阴性早期乳腺癌患者中，接受新辅助化疗后未达pCR的患者，应用卡培他滨+标准治疗vs标准治疗的疗效差异。

结果表明，卡培他滨组与对照组患者的5年DFS分别为82.8%和74%（HR,0.70;95%CI,0.53-0.93）。卡培他滨组的5年OS也显著优于对照组，分别为94.0%和89.2%（HR,0.60;95%CI,0.40-0.92）。

另外，亚组分析表明，HR-患者更能从卡培他滨方案中获益。该方案也被CSCO诊疗指南接收（2B类证据）。

PlanB

WSGPlanB研究探究是否在特定的临床高危/基因分型中高危HER-2阴性早期乳腺癌患者中，TC方案与EC序贯多西他赛方案之间的疗效差异。

结果表明，TC方案和EC-Doc方案相比，在DFS、OS等预后终点中均无统计学差异，5年DFS和OS均得到了相同结果。

根据RS评分（以25分为分界）、淋巴结状态、Ki-67指数等进行亚组分析，两组DFS均无显著差异。

该研究结果与既往研究结果存在一定的矛盾可能与入组患者的危险度较低等因素相关，临床中“去蒽环”尚需谨慎。

口服药物联合

今年ESMO上汇报了一项口服长春瑞滨+卡培他滨在晚期乳腺癌一线治疗中应用的小样本Ⅱ期临床研究。

结果表明，患者的ORR可达54%，3年OS可达64.3%。该研究尚需进一步验证，但至少给了我们一个提示：对于体质较弱、不愿接受静脉输液的患者来说，口服长春瑞滨+卡培他滨可能也为不错的选择。

预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇