基因解码乳腺癌内分泌治疗耐药，后续

基因解码

案例解析10

ESR1p.DG

临床信息

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性别：女

年龄：54

临床诊断：乳腺癌

家族史：其母乳腺癌，其姐乳腺癌

治疗史：09年初诊后手术

检测项目

HapOnco肿瘤临床用药基因检测

检测结果

结果解析

变异详解

ESR1p.DG突变：

指受检者的ESR1蛋白第个氨基酸从D（天冬氨酸）突发成了G（甘氨酸）。

该位点位于ESR1第8号外显子。

体细胞变异，血液中变异频率为0.93%。

临床研究

一项Ⅲ期随机双盲对照临床试验（BOLERO-2），入组了来自24个国家、个中心曾接受非甾体芳香酶抑制剂（aromataseinhibitor，AI）治疗的绝经后转移性乳腺癌患者。

随机给予入组患者依西美坦+安慰剂或依西美坦+依维莫司治疗，评估ESR1突发对总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的影响。

可进行基线血液DNA分析的例患者中（28.8%）例存在ESR1突变，其中21.1%为DG点突变。ESR1野生型患者对比DG突变型，中位OS分别为32.1mVS25.99m。

▲没有ESR1突变的患者（野生型）和携带DG突变患者的无进展生存期（PFS）

一线AI治疗失败的患者与转移后首次使用AI的患者相比，ESR1突变率高约3倍（33%vs11%）。

该研究表明，ESR1突变在接受过AI治疗的ER+转移性乳腺癌中较为普遍，DG位点突变与肿瘤侵袭性强有关。

在一项转移性乳腺癌的临床研究中发现，从血浆ctDNA中检测出ESR1突发的患者在接下来的芳香化酶抑制剂治疗中所获得的PFS更短。

AI耐药后相关药物及研究：

对ESR1LBD突变患者，AI耐药后换用他莫昔芬或氟维司群仍可能获益。NCCTGT研究证实，AI治疗耐药的ER阳性绝经后乳腺癌患者对氟维司群治疗反应良好。SoFEA研究亦显示，含氟维司群的治疗方案对ESR1基因突变者的疗效优于依西美坦。但常规剂量氟维司群可能对ESR1基因突变者疗效欠佳。

常规他莫昔芬或氟维司群治疗耐药后，可考虑增大药物剂量。CONFIRM研究表明，氟维司群mg剂量组患者在不增加不良反应的情况下较mg推荐剂量组的无进展生存率提高了20%。

应用更强效的SERM（选择性雌激素受体调节剂）或SERD（选择性雌激素受体下调剂-氟维司群）。近年开发的新一代SERD有GDC-、RAD、AZD等，此类新药均为口服，剂型方面优于肌肉注射给药的氟维司群。并且，临床前研究证实，AZD对ESR1基因突变型肿瘤的抑制效果与氟维司群基本相当。

阻断ER发挥作用的下游途径。如选择性CDK4/6抑制剂，通过阻断细胞周期的方式抑制肿瘤增殖。PALOMA3研究结果证实，在氟维司群基础上加用帕泊昔布对ESR1基因突变的疗效优于单用氟维司群。

Ladd等尝试将小分子抑制剂JQ1或组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他（vorinostat）与氟维司群联用，可使肿瘤分别缩小41%和22%，但单药治疗效果不佳；帕泊昔布和依维莫司也只有在与氟维司群联用的情况下才可达到长期抑制肿瘤生长的效果。

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