乳腺癌骨的寡转移的立体定向消融放疗

年，寡转移（Oligometastases）首次由放疗医生SamuelHellman和放疗医生兼细胞肿瘤学专家RalphR.Weichselbaum正式提出，词根olig来源于希腊语，含义是“少”，但是不能简单机械的理解成转移病灶数目少于一定数量就是寡转移，提出这个概念旨在诠释界于局部晚期与广泛转移之间的一种状态或者是广泛性转移的一种先兆，患者处于该状态时生物学特性比较稳定，无广泛性转移的倾向，侵袭和转移能力较弱，遂有潜在治愈可能。肺癌寡转移（包括寡进展寡复发）发生率在25%-50%之间；而乳腺癌寡转移发生率约10%-25%。临床上判断对于发生转移或者复发的患者是否仍处于这种“惰性”的状态其实并不容易，因此寡转移的定义目前并没有非常明确的定义，乳腺癌寡转移根据ESMO国际乳腺癌共识指南是指转移灶数目和大小都局限的低负荷肿瘤转移状态，转移灶不超过5个且不一定局限在同一个器官，可能通过局部治疗达到完全缓解的一种状态。约41.1%的乳腺癌发生骨转移，乳腺癌也是最常见的发生骨转移的癌症类型之一[1]。研究发现仅骨疾病的患者比内脏转移的患者有更好的生存率，5年存活率高达20％,某些患者的中位生存期超过72个月。说明很大部分乳腺癌骨转移处于生物学行为为惰性的寡转移状态。现代基因组学技术已经证实，肿瘤是具有不同表型的不同肿瘤细胞群体的混合物，称为亚克隆。这些亚克隆存在于产生肿瘤内异质性的肿瘤块的离散区域中，并且在不同的转移部位肿瘤间异质性也不同。全身治疗会对肿瘤亚克隆施加强大的选择性，全身治疗对药物敏感的亚克隆控制良好，而耐药的亚克隆全身治疗后可能出现“寡残存”或者疾病控制良好的情况下出现“寡复发”、“寡转移”。就目前而言，乳腺癌骨转移患者的治疗主要使用全身药物治疗来控制疾病。然而，当乳腺癌经过初次治疗后首次出现骨的寡转移时，是否可以单用局部治疗替代长期的药物维持而减少治疗成本；对于正在使用药物维持治疗的转移性患者再次出现骨的寡转移时，可否仅是针对骨转移加用局部治疗，不用更换维持治疗的药物，毕竟可供选择的治疗有限；对于采用的局部治疗手段是手术还是放疗;如果是放疗，根治性放疗的分割及剂量多少合适，疗效及毒副作用如何;局部治疗的疗效在不同的分子分型中是否存在差异。要回答上述问题，需要大量的仅针对乳腺癌患者骨的寡转移的研究。而2月前发表于来自澳大利亚彼得·麦卡勒姆（PeterMacCallum）癌症中心的StevenDavid医生的研究就是一个良好的开端[2]。该研究是对仅患有骨的1-3个寡转移乳腺癌患者进行的单机构前瞻性临床试验，旨在确定对于全部骨转移病灶均以一次性20Gy剂量的立体定向消融放疗（stereotacticablativeradiotherapy，SABR）的安全性和可行性，同时评估局部和远处转移的无进展生存期（LPFS和DPFS）以及毒性反应。该研究的入选标准是经病理证实的乳腺癌，其原发灶可通过手术或放疗（或两者结合）控制；入组后12周内经过骨扫描或CT证明仅1-3骨转移（包括患有既往转移性疾病，在接受抗癌治疗时发生骨转移的患者）；ECOG评分小于或等于2，预期寿命超过12个月。排除标准包括先前曾在待治疗区域进行过大剂量放疗（BED20Gy），内脏转移，开始SABR治疗3周内用任何细胞毒药物治疗，脊髓受压或脊髓不稳性评分大于或等于7分，在要治疗的椎体以及长骨（股骨或肱骨）的病变累及皮质。在年9月至年10月之间共入组15名患者，发现骨转移最常见的部位是脊柱9例（47％）和胸骨5例（26％）。13名（86％）患者为激素受体阳性型，2（14％）名患者为Her-2阳性型，1名（7％）为三阴性乳腺癌患者。中位随访时间为24个月。在12（80％）名患者中治疗可行，其中3（20％）名患者的治疗延迟超过3天。10（67％）名患者经历过1级治疗相关毒性，4（27％）名患者经历过2级毒性反应，没有患者经历3级或4级治疗相关毒性。表1描述了SABR在24个月内与治疗相关的不良事件。表1：治疗相关毒副作用在研究期间，没有患者持续局部进展或死亡，两年的LPFS为％，DPFS为67％（结果详见图1）。

图1Kaplan-Meier估计远距离无进展生存期（实线）。虚线表示95％的置信区间

图2.评估了每个病变的反应（病变反应）和每个患者的反应（患者总体反应）。以CR/PR/SD衡量的12个月时总体疾病控制率（DCR）为87％。

图2：在12个月时具有PET反应的进展事件历史记录图表（CMRe完全代谢反应，PMRe部分代谢反应，SMDe稳定代谢疾病，PMD进行性代谢疾病）*患者14，记录了由于在远处骨部位摄取而引起的PMD。

结论这是目前唯一在乳腺寡转移性疾病中使用单次SABR放射疗法的研究。SABR在寡转移性乳腺癌的骨病变治疗中是可行且可耐受的，且具有出色的局部控制能力（2年的局控率％），并且65％的研究参与者在2年时还活着并且没有进展，表明仅骨骼寡转移乳腺癌最有利目标可能是实现长期疾病控制和潜在治愈。在研究期间，没有任何患者出现3级或4级与治疗相关的毒性，耐受性非常好。尽管患者发生了转移，但11例激素受体阳性HER-2阴性的患者中有8例（72％）在SABR后继续接受相同的内分泌治疗，并且在研究期间保持无病状态。这表明SABR可能有延长内分泌治疗的益处。相反，这类患者的标准治疗的换药治疗，即初始内分泌治疗进展后可换用包括氟维司群，CDK4/6抑制剂和依维莫司联合依西美坦的方案。尽管氟维司群和CDK4/6抑制剂的耐受性一般良好，但据报道3级或不良事件发生率显著，依维莫司的耐受性不如化疗。一线治疗中，CDK4/6抑制剂与芳香酶抑制剂联合治疗的2年PFS大约为50％，两项3期临床试验中，将CDK4/6抑制剂palbociclib与氟维司群合用的中位PFS为9.2个月，依维莫司联合依西美坦为10.6个月[3，4]。而StevenDavid等医生采用SABR技术消融局部骨转移病灶，使患者2年内无病复发且无需改变内分泌治疗。所以对于只有骨转移的乳腺癌寡转移患者，SABR是一种有吸引力的治疗选择，对于延迟引入更多的内科治疗药物具有巨大的潜力。所以，有必要开展随机对照研究以进一步评估SABR与标准治疗相比的疗效。

参考译文

[1]BermanAT,ThukralAD,HwangWT,etal.Incidenceandpatternsofdistantmetastasesforpatientswithearlystagebreastcancerafterbreastconservationtreatment.ClinicalBreastCancer,,13(2):88–94.

[2]DavidS,TanJ,SavasP,etal.Stereotacticablativebodyradiotherapy(SABR)forboneonlyoligometastaticbreastcancer:Aprospectiveclinicaltrial.Breast,,6(49):55-62.

[3]TurnerNC,TurnerNC,HuangBartlettC,CristofanilliM..Palbociclibinhormone-receptorepositiveadvancedbreastcancer.NEnglJMed,,(17):-3.

[4]BaselgaJ,etal.Everolimusinpostmenopausalhormonereceptorepositiveadvancedbreastcancer.NEnglJMed,,(6):-9.

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