肺鳞状细胞癌的蛋白组学分析BioArt

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撰文丨Phylicia

#肺癌#是致死率最高的癌症之一。与肺腺癌不同，肺鳞癌的患者没有受惠于靶向治疗。尽管FGFR1，PI3K和G1/S通路上的部分基因出现了表达上调，似乎可以作为潜在的药物靶点（如免疫检查点CDKN2A），但却在临床阶段失败了。LungMap联盟在探索其他的治疗肺鳞状细胞癌的方法，但目前只有免疫疗法发展得比较好。在缺乏基因靶点的大背景下，全面评估肺鳞状细胞癌的蛋白组学信息，将会大大有助于将变异基因/分子和临床表型结合起来，患者分型和精准治疗。

年8月5日，麻省理工和哈佛Broad研究所的ShankhaSatpathy等研究者在Cell上发表文章Aproteogenomicportraitoflungsquamouscellcarcinoma，报道了肺鳞状细胞癌的蛋白组学特征。研究者通过搜集例肺鳞状细胞癌的肿瘤组织和对应的99份癌旁正常组织的样本进行测序和蛋白组学分析，发现：1）FGFR1扩增型肿瘤中NSD3是一个可变的驱动基因；2）p63低表达型肿瘤中则会过表达生存素，而生存素可以做一个治疗靶点；3）SOX2（SOX2本身无法作为治疗靶点）过表达型肿瘤中，LSD1和EZH2可作为治疗靶点。

肺鳞状细胞癌蛋白组学结果总览

蛋白组学分析注释了拷贝数变异（CNA）的影响。在个显著的cisCNA-mRNA事件中，个和蛋白质的表达有关，其中对应了个“和癌症相关基因”（以下简称CAG）。在病灶的显著事件中，发现了6个扩增的CAG（包括WHSC1L1,CCND1和SOX2）和29个缺失的CAG（包括NCOR1,SETD2和CBL）。

有趣的是，WHSC1L1(NSD3)位于8p11.23，该片段的扩增在肺鳞癌中的比例非常高，另外该片段上还有FGFR1。蛋白组学的结果提示，针对NSD3干预，而不是FGFR1，可以对8p11.23扩增起到关键作用，有望成为潜在的治疗靶点。在这篇文章送审的时候，NSD3被证实是肺鳞状细胞癌癌症发生的重要调节因子，介导了肿瘤发生染色质的改变。

组学聚类发现五种鳞状细胞癌亚型，其中一种是EMT-E

研究者用非负矩阵分解的单一组学和多组学方法，无监督地聚类分析了个肿瘤样本的CNA，RNA，蛋白质，磷酸化，乙酰化数据，获得了5种肺鳞状细胞癌亚型，并按照与他们相关的主要通路、之前RNA聚类相近的信息把他们命名。

其中有一个亚型叫“上皮细胞向间充质细胞转化-富集型”（EMT-E），这种类型展现了上皮细胞向间充质细胞转化、血管发生和肌生成的上调，且伴有粘液样组织学特征和成纤维细胞浸润。EMT-E亚型中VCAN上调了，VCAN是一种SNAIL相关的肿瘤促发靶点，在癌症相关的成纤维细胞中表达。也上调了FHL3，FHL3是一种可以稳定EMT相关转录的蛋白。DVL3，FN1，FHL2和所有Wnt通路的调节信号，都在EMT-E亚型中上调了，其中Wnt中的“细胞至细胞的通路”是富集最明显的通路之一。与EMT和肿瘤相关的成纤维细胞（CAF）蛋白高表达相互作用，xCell成纤维细胞评分（一个成纤维细胞扩增的指数）提示CAFs和肿瘤可以在EMT-E亚型中相互作用。

染色体3q可作为肺鳞状细胞癌治疗靶点

染色体3q上存在有在鳞状细胞分化中扮演重要角色的基因SOX2和TP63，这些基因在样本中也表现了很高水平的扩增。研究者分析了哪些3q基因上，CNA与RNA、蛋白质的表达相关，且在肿瘤和对照样本中的表达有差异。肺鳞状细胞癌细胞系中SOX2和TP63的增强高度相关，支持他们与肿瘤基因相依赖的假设。

SOX2经常与TP3一起扩增，是扩增鳞状细胞的一个标志物，在肿瘤中会过表达。SOX2已被证实不能成为药物靶点，所以研究者们已经把兴趣聚焦到了它的上游和下游。LSD1会调节SOX2的表达，通过抑制LSD1结合免疫治疗肺鳞状细胞癌，已经处于临床试验阶段（NCT）。其他发现可能有用的染色质调节因子包括:KDM3A（可以在卵巢癌中调节SOX2的表达）和EZH2（抑制它可以降低SOX2在三阴性乳腺癌中的表达）。在SOX2扩增的肺鳞状细胞癌中可以观察到EZH2的依赖。

另外，研究者还报道了：1)EMT富集亚型的肿瘤显示，磷酸化驱使的PDGFR和ROR2信号；2)失去CDK4/6通路抑制剂是肺鳞状细胞癌的普遍特征，但Rb1蛋白表达有差异，这些信息解释了为何有些病人对于CDK4/6抑制剂无应答；3)在NRF2通路突变存在或不存在时，NRF2通路活化的情况；4)赖氨酸乙酰化和泛素化之间的串扰影响癌症代谢；5)肺鳞状细胞癌的免疫和免疫调节特征；6)潜在的预后、诊断和治疗生物标志物。

总的来说，研究者通过蛋白质组将样本分成EMT-E等五种亚型，发现了潜在的治疗靶点（如生存素、NSD3、LSD1、EZH2），发现了Rb磷酸化可以作为CDK4/6抑制剂治疗临床试验的生物标志物，也为未来免疫治疗提供了免疫相关的大量信息。

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