家族遗传性乳腺癌的诊断和治疗策略

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中国乳腺癌发病特点

在中国，乳腺癌是中国女性发病率最高的肿瘤，每年新发乳腺癌患者为27万，死亡率是第六位。中国乳腺癌的发病特点是发病率呈显著上升趋势（7%-8%/年），发病高峰为40-50岁，比国外提前10年，其中早发性乳腺癌（＜40岁）为20%（国外为10%），家族性乳腺癌大约为10%。家族性乳腺癌家族性乳腺癌是指具有家族聚集性的乳腺癌，其诊断标准是家族一级及二级亲属中至少有2个或2个以上患有原发性乳腺癌和/或卵巢癌。家族性乳腺癌中有一部分由于易感基因致病性胚系突变所致（家族遗传性乳腺癌）。乳腺癌易感基因的研究BRCA1/2是乳腺癌最重要的易感基因，在欧美家族性乳腺癌中胚系突变频率为15%-20%。欧美人群携带BRCA1/2突变，一生中发生乳腺癌风险分别为65%-85%（BRCA1）、45%-85%（BRCA2）。中国的相关资料信息不完全，医院进行了一些研究，研究目的是探索哪些中国乳腺癌患者适合接受BRCA1/2基因检测，BRCA1/2突变患者的表型，BRCA1/2突变患者选择的辅助化疗方案。研究人群是乳腺中心.10-.9期间例乳腺癌患者，全部进行了BRCA1/2基因胚系突变的检测，其中家族性乳腺癌患者例（9.2%），早发性乳腺癌患者例，三阴性乳腺癌患者除去与家族早发重复样本后例，散发性乳腺癌患者例。经检测，家族性乳腺癌BRCA1/2突变频率为16.9%，其中BRCA1为7.6%，BRCA2为9.4%；在发病年龄≤40岁的家族性乳腺癌中BRCA1/2突变频率更高，为27%；早发性乳腺癌中BRCA1/2突变频率为5.2%，散发性乳腺癌BRCA1/2突变频率更低，为1.3%。研究显示，有BRCA突变的患者具有更高的双侧乳腺癌发病率，提供了临床上预防切除的依据。此类，在检测的BRCA1/2突变中，一半以上是欧美人群没有报道过的，表明中国具有不同的突变谱。三阴性乳腺癌（TNBC）是雌激素受体（ER）及孕激素受体（PR）的表达均＜1%，且HER2受体为阴性的患者，占所有乳腺癌患者的12%-17%。由于没有治疗靶点，缺乏靶向治疗和内分泌治疗，患者预后较差，目前的治疗手段只有化疗。在解教授的研究中对例TNBC按家族史分层，发现有家族史的患者中BRCA1突变频率明显高于非家族史患者；例新辅助患者TNBC患者BRCA1突变与蒽环及蒽环序贯紫衫新辅助化疗的结果显示，有BRCA1突变患者对蒽环类方案非常敏感，具有更高的pCR率，如果使用紫杉醇，BRCA1突变患者与对照组没有差别。研究提示，BRCA1/2尤其是BRCA1不仅是风险的标记物，也是对蒽环新辅助化疗敏感性的标志物。当常规检测为阴性时，应将BRCA1大片段重排检测纳入突变检测，研究发现具有BRCA1/2突变的患者中有3.5%会有BRCA1/2大片段重排。携带BRCA1/2突变的中国健康女性发生乳腺癌的风险解教授介绍了一例致病性突变，患者是双侧乳腺癌，右侧32岁，左侧35岁，患者母亲也是双侧乳腺癌，发病年龄分别为42岁和43岁，由此引出了携带BRCA1/2突变的中国健康女性发生乳腺癌的风险问题。医院进行了携带BRCA1/2突变的中国健康女性发生乳腺癌的风险的研究。研究纳入年1月至年12医院就诊并检测了BRCA1/2基因状态的乳腺癌患者例，电话调查患者家系中女性一级亲属的乳腺癌患病情况及现在年龄或死亡年龄，收集到个家系，结合BRCA1/2检测情况及家系情况，用Kin-cohort方法计算年龄累积乳腺癌发病风险。研究结果已经在杂志发表，70岁时乳腺癌的风险分别为37.9%（BRCA1）、36.5%（BRCA2）和3.6%（正常人群）。这一结果提示携带BRCA基因突变需要预防干预。此外，研究显示BRCA1/2突变家系中胃癌、胰腺癌和前列腺癌的发病风险比非突变家系高2.5倍左右。BRCA突变健康者的临床预防BRCA突变健康者可以通过严密监测、药物预防、预防性手术等方法进行预防。对于临床检测，年NCCN指南建议，突变携带者应从18岁开始进行每月的乳腺自检，从25岁开始每半年进行一次乳腺临床检查，25-29岁每年进行乳腺的MRI（首选）或钼靶检查（如果没有MRI），30-75岁每年进行乳腺的钼靶和MRI检查。但是解教授称，这些指南是否适用于中国女性还需要有数据进行分析。对于药物预防，回顾性研究NSABP-P-1试验表明，他莫昔芬能够降低49%的浸润性乳腺癌的发生风险，尤其对于激素受体阳性的女性；降低BRCA2基因突变携带者69%的乳腺癌发生风险；降低BRCA1/2突变携带者51%的对侧乳腺癌的发病风险。对于手术预防，双侧乳腺全切除术使乳腺癌的发生风险降低90%，输卵管-卵巢切除术（RRSO）使卵巢癌的发生风险降低80%-90%，乳腺癌风险降低50%左右。BRCA突变乳腺癌的治疗策略BRCA1/2突变乳腺癌多早发，大多数发病年龄≤40岁，多病灶、双侧癌多见，多个家族成员发病。治疗BRCA突变乳腺癌患者，不推荐BRCA突变携带者做保乳术，推荐行患侧乳腺甚至双侧乳腺全切术，选择辅助化疗方案（蒽环、铂类），以及靶向治疗。年底，BRCA1/2基因的靶向药物olaparib已被美国和欧盟批准用于BRCA胚系突变的卵巢癌患者，该药物在中国也进入了临床试验。精准医疗基于先进的二代测序技术，解教授实验室在年通过二代测序技术发现一个新的乳腺癌易感基因RECQL。现在，基因panel检测已进入临床，年拉斯克奖得主称，基因检测的时代到来了。面临的挑战当前，家族性乳腺癌方面面临很多挑战，如高通量测序结果的解读，突变患者如何进行精准治疗，突变患者的手术方式及辅助治疗方案的选择，高风险人群的早诊及化学和/或手术预防，以及如何建立中国家族遗传性肿瘤的治疗规范。本文医院的解云涛教授演讲内容整理，转载请注明作者解云涛教授和来自肿瘤评论。点击页面上方“肿瘤评论”







































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