HR绝经后乳腺癌内分泌治疗关于强度与长

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对于激素受体（HR）阳性的绝经后乳腺癌患者，辅助内分泌治疗是最主要的治疗手段。基于多项临床研究证据，国际国内相关指南/规范均推荐采用芳香化酶抑制剂（AI）如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦，考虑到患者经济因素，选择性雌激素受体调节剂（SERM）如他莫昔芬等也是一种可选的有效治疗方案，治疗时长一般建议为5年。然而，这类患者往往有比较长的自然史，早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）的分析表明，近半数的复发和超过2/3的乳腺癌死亡发生于诊断后5年以上，因此，对于5年以后是否延长治疗以及治疗时长的问题，学界始终存在着不同的声音。

11月30日，《柳叶刀·肿瘤学》（LancetOncol）杂志在线发表了NSABPB-42研究最新结果，发现在5年AI治疗的基础上延用5年来曲唑治疗并未获得优于安慰剂的生存获益；经典研究BIG1-98也于11月26日在《临床肿瘤学杂志》（JClinOncol）上发布了更新的长期随访研究（BIG1-98LTFU）结果，显示来曲唑与他莫昔芬单药治疗相比，无疾病生存（DFS）的发生风险降低但差异无显著性；来曲唑治疗前10年对侧乳腺癌发生风险降低，但10年后这种效应发生反转。

为了更好地理解HR阳性绝经后乳腺癌的辅助内分泌治疗，本期封面故事将这两项研究结果综合整理，并邀请中医院袁芃教授点评解析。

BIG1-98的长期随访结果（BIG1-98LTFU）

研究结果（单药治疗两组比较）

疗效（10年累计发生率）

对侧乳腺癌发生情况

·治疗0~5年、5~10年、10年以上发生对侧乳腺癌的风险比分别为0.62、0.47、1.35。

安全性（人年的发生率）

NSABPB-42研究

研究结果

疗效（7年累计发生率）

安全性（7年累计发生率）

专家点评

袁芃教授

中医院

HR﹢绝经后乳腺癌患者内分泌治疗

延长治疗时间的争议与探索

延长内分泌治疗时间的争议

对于激素受体阳性（HR+）绝经后乳腺癌患者的辅助治疗，选择内分泌治疗的首要条件是患者HR＞1%，即受体表达阳性；且除外禁忌证，都会推荐进行治疗。治疗首选方案是芳香化酶抑制剂（AI）（阿那曲唑、来曲唑阿和依西美坦）。相较传统他莫昔芬，AI主要提高无病生存（DFS），疗效更好，可作为首选方案。AI的主要用药方式包括：①初始治疗，治疗开始就使用AI；②序贯治疗，他莫昔芬治疗2-3年后，再继续进行2-3年AI治疗，总时程维持在5年；③后续强化治疗，他莫昔芬治疗5年后，再继续5年AI治疗。目前，国际学界普遍认同的内分泌治疗时间为5年。近年来，有些研究在探讨是否应该延长患者内分泌治疗的时间，因仍存在争议，所以在某些指南中，10年的内分泌治疗时间仅作考虑。

对于内分泌治疗的共识，国际上主要是美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和欧洲的圣加伦（StGallen）共识；国内主要为《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》。关于长时间内分泌治疗，目前存在一定争议，因为延长治疗时间，意味着在提高疗效的同时会增加不良反应，并非所有患者都能最终获益。多数指南对于继续5-10年的治疗，意见较为一致，认为要根据患者情况进行个体化处理。其中，CSCO指南对于延长内分泌治疗时间，推荐应考虑有高危因素的人群，高危因素包括淋巴结阳性、肿瘤分化程度较差或者其他需要辅助化疗的危险因素，例如脉管瘤栓或肿块较大，此时建议可考虑延长内分泌治疗。选择延长内分泌治疗的药物首选AI，但如果患者耐受性较差，可考虑用他莫昔芬，继续5年治疗。

积累研究，进一步探索未来

BIG1-98长期随访结果是目前随访时间最长的，这意味着可对药物的长期疗效和长期副作用有更多了解。5年来曲唑治疗较5年他莫昔芬效果更好，主要体现在DFS提高及降低对侧乳腺癌的发生。但是，这种优势在前10年较明显，随着时间延长，到后10年来曲唑降低对侧乳腺癌的风险并非显著。究其原因，一是患者年龄的增加，除了乳腺癌复发事件外，其他事件也在逐渐增加，考虑到患者入组时平均年龄已达61岁，经过了10多年随访，即便没有肿瘤病史，也会面临其他的死亡风险。另一原因，他莫昔芬本身具有预防乳腺癌的作用且疗效并不低。

BIG1-98LTFU研究最大的意义在于延长随访时间后，虽然来曲唑和他莫昔芬疗效间的差距缩小了，但来曲唑依然显示治疗优势（尽管这种优势在下降）。该研究在来曲唑的安全性和疗效方面给了我们更多的数据支持。

NSABPB-42研究为阴性结果，即延长5年来曲唑治疗，相比安慰剂，虽然数值上呈现出一定优势，但DFS并未显示出统计学差异。既往两项类似的大型研究——DATA研究和IDEAL研究，都是阴性结果，但不同的是DATA研究和IDEAL研究中治疗组与对照组AI治疗的延长时间相对较短。DATA研究是6年和3年的阿那曲唑比较，IDEAL研究是5年和2.5年的来曲唑比较；NSABPB-42研究中的时程差为5年，这也解释了与前两项研究阴性结果不同之处。NSABPB-42研究在乳腺癌及对侧乳腺癌的复发方面，相比对照组显示出了优势，可谓“阴中有阳”，即在阴性结果中呈现了一些阳性趋势，所以还是有一定研究意义。分析阴性结果的原因，一方面可能是随着患者年龄增加，其他引起死亡风险的原因增加了，另一方面是不良反应在延长治疗以后（主要表现在动脉血栓和骨折事件的发生）有所增加。

在进行多因素分析后发现，既往接受过乳房切除术、骨密度更低以及既往接受过他莫昔芬治疗的患者，可能会从长时间的内分泌治疗中获益更多。但研究结果是否能影响目前的指南，可能其研究结果的证据力度还不够，其主要是强化了既往研究的结果。

可见，并非所有患者都适合延长内分泌治疗时间，应该综合患者的多方面因素进行考虑，目前主要考虑的是临床复发风险高且前序AI治疗耐受性好的患者。

这些研究结果，也提示我们，未来应该从分子生物学预测疗效角度去探索更多生物标志物，以更准确地筛选出合适人群。

本文首发于《中国医学论坛报》12月6日B1、B3版

编译、采写

徐倩（中国医学论坛报）

制图

刘孝炎（中国医学论坛报）

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