HER2阳性乳腺癌持续抗HER2治疗曲妥

郑华国 http://baidianfeng.39.net/a_zczz/140905/4465350.html

HER2阳性晚期乳腺癌患者曲妥珠单抗治疗进展后，除换用小分子TKIs联合化疗外，双靶向治疗方案也是目前研究的热点。研究结果的陆续公布，给临床曲妥珠单抗治疗耐药后的患者的治疗提供了更多的参考。

曲妥珠单抗联合TKIs

EGF研究1纳入了例既往曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性转移性乳腺癌。随机接受拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗或拉帕替尼单药治疗。拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗优于拉帕替尼单药治疗。中位PFS分别为11.1周和8.1周(HR0.74，P=0.)。拉帕替尼联合组和拉帕替尼单药组的中位OS分别为14个月和9.5个月(HR：0.74，P=0.)。拉帕替尼联合曲妥珠单抗的方案相比仅使用拉帕替尼的方案可以显著延长患者的OS。对于部分无法使用化疗的患者，相比拉帕替尼单药，拉帕替尼联合曲妥珠单抗可延长患者OS。

曲妥珠单抗化疗方案联合mTOR抑制剂

BOLERO-3研究2为一项III期、安慰剂对照、随机、双盲研究，探索依维莫司联合曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌的可行性。研究纳入了例HER2阳性、曲妥珠单抗耐药、既往接受过紫杉类治疗的晚期乳腺癌患者，随机接受依维莫司联合曲妥珠单抗联合化疗(n=)或安慰剂联合曲妥珠单抗联合化疗(n=)。研究结果显示依维莫司组中位PFS为7.0个月，安慰剂组为5.84个月(HR：0.78，P=0.)(图1）。

图1依维莫司组对比安慰剂组的PFS分析

最常见的3-4级不良反应为中性粒细胞减少(依维莫司组73%，安慰剂组62%)、白细胞减少(依维莫司组38%，安慰剂组29%)、贫血(依维莫司组19%，安慰剂组6%)。例(42%)依维莫司组患者发生严重不良反应，安慰剂组为55例(20%)。依维莫司可改善患者PFS，但临床应用中应注意不良反应的发生。

Tucatinib联合曲妥珠单抗双靶化疗方案

HER2CLIMB研究3共纳入例HER2阳性晚期乳腺癌患者。2:1接受tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨方案(双靶组)和安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨方案(单靶组)。研究结果显示联合tucatinib的双靶组1年PFS为33.1%，单靶组为12.3%(HR：0.54，P0.)(图2)。两组中位PFS时间分别为7.8个月和5.6个月。双靶组2年OS率为44.9%，单靶组为26.6%(HR：0.66，P=0.)，中位OS分别为21.9个月和17.4个月。

图2双靶治疗方案对比单靶治疗方案的PFS分析

双靶组因不良事件停药的发生率为5.7%，单靶组为3.0%。双靶组最常见的3级以上不良事件为腹泻(12.9%)、手足综合征(13.1%),单靶组为手足综合征(9.1%)、腹泻(8.6%)。

内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂联合曲妥珠单抗

monarcHER研究4为1项II期、3组、开放标签研究。共入组例HR+/HER2+的晚期乳腺癌患者。1:1:1接受abemaciclib联合曲妥珠单抗联合氟维司群(A组)、abemaciclib联合曲妥珠单抗(B组)、标准化疗联合曲妥珠单抗(C组)。中位随访19个月，3组的中位PFS分别为，A组8.3个月、B组5.7个月、C组5.7个月。与C组相比，A组的PFS延长，HR：0.67(P=0.)，B组合C组间PFS无显著差异(HR：0.94，P=0.77)(图3)。

（点击图片放大）

图3monarcHER研究的主要终点分析

A组最常见的严重不良反应为发热(4%)、腹泻(3%)、尿路感染(3%)、急性肾损伤(3%)；B组为腹泻(3%)、肺炎（3%）；C组为中性粒细胞减少(6%)、胸腔积液(3%)。

随着曲妥珠单抗的广泛使用，曲妥珠单抗经治和耐药的患者越来越多，对于这部分患者的管理将会是未来临床实践的诸多挑战之一，双靶联合治疗也是目前的研究热点之一。随着研究结果的不断公布，越来越多的临床研究数据和治疗方案可以帮助到临床医生的治疗决策，提升晚期乳腺癌患者的生存获益！

参考文献：

1.BlackwellKL,BursteinHJ,StornioloAM,etal.Overallsurvivalbenefitwithlapatinibin