PI3K通路生物标志物在乳腺癌治疗中的潜

　　年9月10日，诺华肿瘤第四届晚期乳腺癌全球巡讲（BCTour）中国站在北京圆满落幕。中医院徐兵河教授、医院邵志敏教授、中医院宋尔卫教授担任大会主席，德国慕尼黑大学NadiaHarbeck教授和比利时Sart-Tilman大学医院GuyJerusalem教授与国内的20余位权威专家，从乳腺癌全程管理角度探索了现有治疗策略的优化，并展示了相关靶向治疗和免疫治疗的新药研发前沿进展。在今天的BCTour专题报道中，我们为您总结了德国慕尼黑大学乳腺中心主任NadiaHarbeck教授的报告精华——PI3K通路生物标志物在乳腺癌治疗中的潜在疗效预测价值。

　　当前，精准医学时代已经来临，大型生物数据库、各种先进的检测分析技术和计算机工具等可以及时确定能从特定治疗中获益的患者，另一方面，特定的生物标志物检测有助于预测药物在临床实践中的疗效，并发现最合适的患者，最大限度提高获益。PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路是重要的细胞信号通路，调节多个关键的进程，如细胞生长、增殖、代谢、凋亡和新生血管生成，不仅mTOR抑制剂成为乳腺癌靶向治疗的重要组成部分，其通路上的多个标志物还可能对乳腺癌的预后以及多种治疗方案的疗效有预测价值。

HER-2阳性晚期乳腺癌的预后和预测生物标志物

　　曲妥珠单抗针对ErbB2基因扩增是肿瘤靶向治疗的经典案例，极大地改善了HER-2阳性乳腺癌的结局。但研究显示，携带PIK3CA突变的HER-2阳性患者预后更差，抗HER-2治疗的疗效亦下降，这提示抗HER-2靶向治疗联合应用PI3K通路靶向药物可能能改善患者的获益，这也促成了相关临床试验，如BOLERO-1、BOLERO-3研究的开展。

　　BOLERO-1和BOLERO-3研究均为随机、对照、双盲、临床Ⅲ期试验，纳入局部进展或转移性的HER-2阳性乳腺癌患者。前者针对入组前除内分泌治疗外，未曾接受过曲妥珠单抗治疗或化疗的患者，后者针对曲妥珠单抗耐药人群。给予患者依维莫司或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗治疗。BOLERO-1试验尽管在全体受试者中未能证实依维莫司疗效，但激素受体（HR）阴性亚组中无进展生存期（PFS）7.2个月的延长仍然值得进一步研究。BOLERO-3试验则显示依维莫司显著延长曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性乳腺癌患者的PFS，亚组分析同样提示这一获益主要来自HR阴性亚组患者。

　　为寻找可能预测依维莫司对HER-2阳性晚期乳腺癌疗效的生物标志物，法国的AndreF等收集这两项试验受试者的肿瘤标本，使用新一代测序方法（NGS）、免疫组织化学（IHC）和Sanger测序法检测癌症相关基因外显子、PIK3CA外显子9和20以及PTEN表达。共检测例患者的肿瘤标本，BOLERO-1标本中有30%和16%发生PIK3CA激活突变和PTEN缺失，BOLERO-3标本中有32%和12%发生PIK3CA激活突变和PTEN缺失。BOLERO-1有47%、BOLERO-3有41%的标本发生PI3K通路激活（至少包括PIK3CA突变、PTEN缺失、AKT1E17K突变其中之一）。PI3K通路激活占合并人群的44.1%，该人群中依维莫司治疗的PFS获益明显增加（HR=0.67，95%CI：0.48-0.93）（图1）。分析单点突变与治疗的相关性，依维莫司与存在PIK3CA突变（HR=0.67，95%CI：0.45-1.00），PTEN缺失（HR=0.54，95%CI0.31-0.96），PI3K高活性（HR=0.67，95%CI：0.48-0.93）患者的PFS获益相关。

图1PI3K通路未激活各治疗组PFS（上）；PI3K通路激活各治疗组PFS（下）

　　这项生物标志物研究是在HER-2阳性晚期乳腺癌患者中使用NGS进行的迄今为止规模最大的泛癌基因谱分析，也是首次临床观察到PI3K信号通路分子变化与依维莫司疗效/敏感性相关。BOLERO-1和BOLERO-3两项研究的生物标志物分析结果一致提示，依维莫司联合曲妥珠单抗和化疗药物所取得的PFS获益与PIK3CA基因突变或PTEN缺失或PI3K信号通路高活性相关，无这些改变的患者无额外获益。这项研究为识别可从曲妥珠单抗联合mTOR抑制剂治疗中获益的HER-2阳性晚期乳腺癌打下了坚实的基础。

HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的预后和预测生物标志物

　　内分泌治疗低应答或耐药是困扰HR阳性晚期乳腺癌患者的一大难题，在内分泌治疗基础上联合靶向治疗（如mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂等）有望成为预防或逆转内分泌治疗耐药的有效策略。例如，BOLERO-2试验纳入例绝经后芳香化酶抑制剂耐药的晚期HR阳性乳腺癌患者，比较了依维莫司联合依西美坦与单用依西美坦的获益。结果显示，中位PFS在联合依维莫司组显著延长了内分泌耐药患者的中位PFS（11.01个月，单用依西美坦组为4.14个月），HR为0.38（P0.）。但具体哪些疗效标记能帮助鉴别从联合靶向治疗中得到更多获益的患者，目前尚无定论。

PI3K/AKT/mTOR信号通路尚无明确疗效预测标志　

　　PI3K/AKT/mTOR信号通路是HR阳性乳腺癌发生、发展的关键通路之一，既往研究显示HR阳性乳腺癌继发内分泌治疗耐药时这一通路激活。PIK3CA是HR阳性HER-2阴性乳腺癌中最常发生改变的基因之一，携带活化突变基因的肿瘤达到40%。为寻找HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌从依维莫司治疗中获益的生物标志物，Hortobagyi等收集BOLERO-2试验患者的原发灶肿瘤标本采用NGS方法对个癌基因和抑癌基因的个外显子进行了测序，发现最常见基因改变为PIK3CA、CCND1、TP53和FGFR1，不同基因标记亚组中依维莫司均有良好疗效。依维莫司获益不受PIK3CA基因改变或PI3K通路基因改变的影响，但PIK3CA/PTEN/CCND1或FGFR1/2微小改变者（野生型或单一改变）应用依维莫司PFS获益更大。

　　随后，Moynahan等又采用ddPCR对基线血清样本cfDNA中的PIK3CA热点突变（HR、EK和EK）进行了检测。结果显示，cfDNA分析与肿瘤组织分析结果一致，PIK3CA基因无论突变还是野生，均能从依维莫司治疗中获得相似的额外PFS改善。

　　这两项生物标志物分析研究结果一致，在PI3K/AKT/mTOR信号通路标志物上尚未发现明确的依维莫司疗效预测标志，多基因联合检测可发现依维莫司治疗获益更大的亚组（单一基因改变或无改变患者中应用EVE治疗的PFS获益更大）。

不同位点的雌激素受体突变具有不同的疗效预测价值 　　

　　既往研究在转移性乳腺癌中观察到雌激素受体（ESR1）发生YS和DG突变，并且促进了不依赖配体的ESR活化，ESR1突变能成为早期筛选合适患者接受内分泌为基础治疗的预测标志物。近来有学者发现，这两个突变可能具有不同的临床预测价值，需要区别对待。该研究利用BOLERO-2研究中的存档血浆样品和肿瘤组织，检测YS和DG的发生频率以及与临床的相关性。结果发现15.3%发生DG突变，7.8%发生YS突变，DG和/或YS突变比例为28.8%，双重突变为5.5%。YS和DG都与总生存缩短相关，可能预示了更强的侵袭性生物学特点和不良预后。但两个突变对治疗具有不同影响，单用依西美坦治疗时，DG突变患者的中位PFS仅有2.7个月，较野生型患者（3.9个月）缩短（图2），在联合依维莫司治疗时PFS获益（5.8个月，与单用依西美坦相比HR=0.34，P=0.），这提示单用内分泌治疗可能不能满足这类患者的需求，显示出依维莫司在这类人群中应用的必要性。YS突变患者则未观察到这一现象。

图2.不同ESR1突变类型治疗后的PFS差异

总结

　　PI3K/AKT/mTOR通路在乳腺癌的发生发展中扮演了重要的角色，对该通路分子标志物的研究将有助于更好地理解乳腺癌的耐药机制，指导临床用药。当前证据显示，对于HER-2阳性晚期乳腺癌，依维莫司联合曲妥珠单抗及化疗药物的PFS获益与PIK3CA基因突变、PTEN缺失或PI3K通路激活相关。而在HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌，尽管回顾性探索性分析显示，PI3K的表达水平和mTOR下游通路与依维莫司的疗效有关，但在该通路上目前尚未发现能明确预测依维莫司疗效的标志物，可能多基因联合检测会更有价值。不过在ESR1基因上，YS和DG对内分泌治疗和依维莫司治疗的应答不同。以上结果可能有助于发现预测新型靶向药物疗效的新策略，需要前瞻性大样本研究的进一步证实。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

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