认识骨改良药物,将乳腺癌骨转移ldqu

在乳腺癌患者中，高达65%～80%的患者会发生骨转移，随之引起的骨痛、病理性骨折等骨相关事件（SREs）是乳腺癌骨转移患者常见的并发症，严重影响其生活质量。

作为治疗肿瘤骨转移的基本方法之一，双膦酸盐一直占有重要的地位。年2月22日美国临床肿瘤学会（ASCO）将年骨转移治疗指南中的双膦酸盐类药物和地诺单抗均改称为“骨改良药物”，推荐用于晚期肿瘤骨转移患者的治疗。

　　

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第3代双磷酸盐与地诺单抗

唑来膦酸是目前广泛应用的第3代双膦酸盐类药物。

一项来源于日本的临床研究共入组例晚期乳腺癌骨转移患者，随机分为唑来膦酸组（4mg/4周）及安慰剂组，均为例，连续用药1年，主要观察终点为SRE（骨痛、病理性骨折等骨相关事件）。

结果显示：唑来膦酸组SRE的发生率为61%，较安慰剂组降低31%；唑来膦酸能显著延长第一次SRE的发生时间；提示唑来膦酸能降低乳腺癌SRE发生率。

伊班膦酸钠也是第3代双膦酸盐药物，其主要特点为肾毒性较其他骨改良药物低。

一项入组了例乳腺癌骨转移患者的临床试验结果显示：与安慰剂组比较，6mg伊班膦酸钠组明显减少了骨相关事件的期段发生率和新增骨事件数，延迟了首次发生骨相关事件的时间，并明显减轻了骨痛，而2mg伊班膦酸钠组与安慰剂组无显著性差异。

试验中，6mg伊班膦酸钠组的肾脏不良事件发生率与安慰剂相似（4%比4.5%），显示出良好的耐受性。

地诺单抗是目前临床上第一个特异性靶向RANKL的抑制剂类药物，能抑制破骨细胞的形成、功能及存活，从而降低溶骨，增加骨密度和强度。

Stopeck等纳入例乳腺癌骨转移患者，其中地诺单抗组（例）每4周1次皮下注射地诺单抗＋静脉注射安慰剂，对照组（例）静脉注射唑来膦酸＋皮下注射安慰剂。

研究显示，地诺单抗组发生首次SRE率下降23%，与对照组比较差异明显；地诺单抗组SRE年发生率降低了22%；两组总生存率和无进展生存率的差异均无统计学意义。

在不良反应方面：

地诺单抗组低钙血症发生率较高，但两组3～4级低钙血症发生率并无差异；

下颌骨坏死两组均少见；

唑来膦酸组的肾不良反应发生率及急性期反应（流感样症状）均高于地诺单抗组。

由此可见，地诺单抗在降低SRE方面可能优于唑来膦酸，且不良反应相对较低。

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预防骨转移的研究进展

　　

体外研究显示，双膦酸盐具有抗肿瘤作用，并且已有研究ZO-FAST和ABCSG-12提示，使用唑来膦酸可能明显降低肿瘤骨转移发生风险，而且也可能具有潜在的预防内脏转移的作用。

年7月23日，《柳叶刀》杂志在线发布了早期乳腺癌研究协作组（EBCTCG）的一项综合性荟萃分析，研究共纳入例患者的数据，其中97%为双膦酸盐研究，中位随访时间为5.6年，研究表明双膦酸盐辅助治疗可降低乳腺癌复发并改善患者生存。

进一步的亚组分析显示：对于例绝经后妇女的分析显示，双膦酸盐辅助治疗显著降低了肿瘤复发、远处转移、骨转移以及病死率；然而，绝经前妇女均没有明显获益，提示对于「雌激素低水平」的乳腺癌患者使用骨改良药物，将会带来更大的临床获益。

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预防骨转移的介入时间

研究数据显示，使用AI（芳香化酶抑制剂，如来曲唑、依西美坦等）进行内分泌治疗的患者，较三苯氧胺会有更厉害的骨丢失速度。

如果绝经前患者配合使用了卵巢功能抑制剂，或者是因为化疗导致卵巢功能早衰，则情况更为严重，骨折风险大大增加。

研究显示，AI治疗期间骨密度降低风险概率显著增高，如果不进行干预，骨折发生率可能达到17%。

因此，日常补钙和定期的骨密度监测是有必要的，适时的双膦酸盐（如唑来膦酸）类药物的使用，能有效改善骨质疏松风险。

那么，什么时候必须使用双磷酸盐介入呢？

做骨密度检测时会有一个T值，如果T值＜-2，这是个一个比较严重的骨折风险值，就必须使用。

但由于AI治疗会导致骨质流失的进行性加重，因此，有专家建议T值＜-1就开始介入治疗，是有意义的。

并且，前期临床实验数据显示，对早期患者来说，AI治疗伴随3年的半年一次的膦酸盐使用，可能进一步改善预后，至少不会更糟，因此，预防性使用有着一定的积极意义。

另外，关于钙片的选择也是大家比较关心的问题。其实，钙片并非处方药，只要正规厂家出品都可以（如医院开具、药房购买），遵从推荐适量服用，不必过于纠结品牌。

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治疗骨转移的用药方案

唑来膦酸：低剂量周疗常规用法为4mg/次，3～4周一次，目前临床上一些学者将低剂量周疗法应用于骨转移治疗的探索性研究。

胡夕春等应用小剂量唑来膦酸治疗60例乳腺癌骨转移患者，其中30例患者应用低剂量唑来膦酸周疗（1mg/次/周，连用4周），对照组应用常规剂量的唑来膦酸，结果发现基线血清NTx表达较高者可能从每周低剂量唑来膦酸中获益更高。

以上结果，间接证实了低剂量周疗法的优势。

伊班膦酸钠：治疗转移性骨痛伊班膦酸钠肾脏毒性较低，使其负荷剂量应用于临床成为可能。

江泽飞等应用负荷剂量伊班膦酸钠（6mg，连用3天）二线治疗例晚期乳腺癌骨转移并伴有中-重度骨痛，其中89例疼痛得到有效缓解，缓解率达70.6%，提高患者生活质量，减少镇痛药物的用量。

上述研究结果显示了负荷剂量伊班膦酸钠具有快速的止痛效果，减少了阿片类药物的应用剂量，且毒副作用也无明显增加。

因此，乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识（版）中，对有严重疼痛的转移性骨痛患者推荐使用伊班膦酸负荷剂量，用于快速缓解疼痛。

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骨改良药物的并发症

肾毒性是静脉注射型双膦酸盐的重要不良反应之一，且其肾毒性与剂量和应用时间有明显的相关性。相比其他同类药物，伊班膦酸钠的肾毒性极为轻微，即使「15min内快速静脉滴注」或「负荷剂量」应用时也未出现有临床意义的肾损害。

负荷剂量凡使首次给药时血药浓度达到稳态水平的剂量。在临床用药时,为尽快使血药浓度达到稳态，发挥治疗作用，因此必须加大首次剂量。

随后，对伊班膦酸钠进行了长达4年的监测，发现无论是静脉注射还是口服均没有发现任何临床相关的肾功能不全事件，血清肌酐始终保持稳定。

而靶向药物地诺单抗的肾毒性也较小，因此对于肾功异常的患者，可以优先考虑应用。

下颌骨坏死骨改良药物导致的下颌骨坏死很罕见，但却是较严重的不良反应。回顾性研究显示，下颌骨坏死累计发生率为0.8%～12%，女性较为多见。

其发病机制仍然不明确，考虑可能与双膦酸盐抑制血管生成有关。

目前临床上认为：高剂量、疗程长、牙槽骨创伤或牙周感染以及长期应用类固醇等是颌骨坏死的高危因素，建议在接受双膦酸盐治疗前，要进行一次全面的牙科检查，应避免行口腔外科治疗。

在骨转移的防治中，骨改良药物扮演着非常重要的角色，正确认识并了解药物相关信息，有助于减轻对骨转移的焦虑与担忧，树立抗癌信心！希望今天的文章能对大家有所帮助，谢谢大家！

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