jco未来her2阳性乳腺癌应如何

“编译作者：Joy因突变等多种情况，虽然对HER2阳性乳腺癌异质性的探讨层见叠出，但如何与临床实践相结合仍还没有明确结论。近日，Carey等报导了一项名为CALGB（紫杉醇及曲妥珠单抗联合/不联合拉帕替尼新辅助医治对于可切除的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌的疗效比较）的前瞻性随机Ⅲ期临床研究。研究共纳入例HER2阳性可切除乳腺癌（≥1cm）。

该研究比较了紫杉醇及曲妥珠单抗联合/不联合拉帕替尼新辅助医治16周对不同份子亚型的HER2阳性可切除乳腺癌病理学完全减缓率（pCR）的影响。相关性分析结果表明固有基因亚型，ER、HER2通路，及免疫基因均与pCR密切相干。如以HER2富集为主要特征的乳腺癌相较于雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）阳性（luminal鲁米那型）伴HER2阳性乳腺癌具有较高的总反应率（70%minalA:34%；luminalB:36%）（P0.）。而曲妥珠单抗联合拉帕替尼医治对ER阴性、HER2阳性乳腺癌效果更好。而ESR1（雌激素受体基因）及ERBB2（HER2基因）高水平转录则分别与低和高pCR相对应。以上数据均表明HER2过表达，ER阴性的乳腺癌对HER2靶向医治具有最高的反应率。

该研究一样对残余癌基因亚型进行了检测，结果表明残余癌多为luminalA型（虽然患者基因型为HER2阳性）。我们知道残余癌的微环境及细胞成份不同于原发肿瘤，但其是不是影响肿瘤基因亚型的分类还没有定论。这些结果颇有新意，但其与临床实践的关联尚不明确。因此搜集并比较残余癌的基因亚型及其而至的复发性肿瘤的基因亚型将更有实际意义。

另外，虽然PIK3CA基因突变患者出现出相对较低的pCR（39%vs.47%），但此差异其实不具有统计学意义。但在一些其他报导中，该差异却到达了统计学意义。值得注意的是，最近有报导强调HER2阳性乳腺癌单细胞水平PIK3CA突变及HER2扩增异质性的潜伏临床价值。单细胞水平PIK3CA突变在基线情况占少数，但在残余癌中富集。Janiszewska等一样观察到残余癌中存在单细胞水平的HER2扩增子缺失，这与Carey等人的研究中残余癌HER2表达下降相一致。同时存在HER2扩增和PIK3CA突变的“双阳性”细胞在诊断中极为罕见，但其可在残余癌中富集。单细胞水平的基因异质性或许可以部份解释一些研究中PIK3CA突变与pCR、无进展生存期关联的结果差异。PIK3CA突变与ER通路相互作用会进一步削弱以曲妥珠单抗为基础的医治效果。

那末，我们应当如何将上述信息应用于临床医治呢？虽然研究结果显示HER2富集亚型相较于HER2-luminal亚型乳腺癌对曲妥珠单抗医治具有较高的pCR，但这其实不表明曲妥珠单抗不能够应用于HER2-luminal亚型乳腺癌，由于Ⅲ期辅助医治数据显示ER阴性和ER阳性乳腺癌患者经曲妥珠单抗医治后无进展生存期及总生存期并没有差异。但是，值得注意的是，该研究中并未给予内分泌医治，这无疑地影响了远期生存。同时，上述结果还提示一些针对ER阳性肿瘤的新型医治方案，对HER2-luminal型肿瘤一样有效，如CDK4/6抑制剂。

目前，对HER2阳性乳腺癌免疫反应异质性的探究尚不多见。黑色素瘤及非小细胞肺癌对免疫检验点阻滞医治的反应与突变负荷密切相干。但是，乳腺癌相干突变量平均不到正常量的10倍，仿佛其实不足以解释乳腺癌的免疫浸润。为何某些乳腺癌较其他乳腺癌更具免疫原性一样还没有明确答案。更有学者推测曲妥珠单抗可能存在免疫调控作用。基于此，可以推测前期存在的抗肿瘤免疫（如免疫基因）联合一种可以增进抗原提成及免疫抑制原释放的药物或许可以使患者最大获益。但是，前期存在的免疫如何影响影响曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或T-DM1的疗效，T细胞检验点阻滞剂联合曲妥珠单抗或其他抗HER2药物医治乳腺癌是不是像其他实体瘤那样有前景，我们拭目以待。仿佛癌症持久的转归需要（再）激活抗肿瘤免疫，因此，免疫检验点抑制将成为未来HER2医治的重要环节。而进一步研究可预测免疫检验点阻滞剂疗效的肿瘤浸润细胞亚型则有助于辨认相应的收益人群。

最后，虽然HER2阳性肿瘤复杂的异质性使人望而生畏，未来的临床研究却必须解决这些困难以使得患者取得最有效的医治。CALGB等研究是将临床及转化医学结合的典范，为医治决策提供了大量有价值的信息。在未来的临床实践中，基因组测序、淋巴细胞分型、单细胞分析及循环肿瘤标志物检测均将有助于HER2阳性乳腺癌的医治及转归。

图1未来针对HER2阳性乳腺癌异质性的医治模式的推测

编译自：LookingDeepIntotheHeterogeneityofHumanEpidermalGrowthFactorReceptor2PositiveBreastCancer

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