CDK46抑制剂如何阻止乳腺癌生长

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乳腺癌是当今中国女性最常见的癌症，其中HR阳性（激素受体阳性）乳腺癌约占所有类型乳腺癌的3/4，内分泌治疗是这类乳腺癌的有效治疗方式之一。新型乳腺癌内分泌治疗药物近几年发展迅速，应用越来越广泛，今天为大家带来CDK4/6抑制剂的详解。

CDK4/6

CDK4/6是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多条促生长信号通路的共同下游靶点。CDK4/6抑制剂则是靶向CDK4/6ATP结合位点的小分子抑制剂，能抑制CDK4/6与CyclinD形成复合物，阻断ATP结合，从而切断上游生长信号，阻止细胞G1期至S期的转换。

CDKs主要分为两类：一类参与细胞周期调控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；另一大类参与转录调节，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。

截至年初，CDK4/6抑制剂已被证实在晚期雌激素受体阳性（ER+）和人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌治疗上最为有效。目前已上市的三种CDK4/6抑制剂包括哌柏西利（Palbociclib），瑞博西尼（Ribociclib）和玻玛西尼（Abemaciclib），均属于选择性CDK4/6抑制剂。

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上述三种药物，只有第一种已在国内上市，哌柏西利（帕博西尼）是最早上市也是应用最广的CDK4/6抑制剂。

年2月3日，基于PALOMA-1、-2和-3临床试验结果，哌柏西利（Palbociclib）成为首个被FDA批准的CDK4/6选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

PALOMA-1试验中，入组人群为ER+晚期乳腺癌患者，对比哌柏西利+来曲唑与来曲唑单药治疗效果，结果显示出mPFS为20.2个月VS10.2个月。

PALOMA-2试验中，入组人群为ER+晚期乳腺癌患者，对比哌柏西利+来曲唑与来曲唑单药治疗效果，结果显示出mPFS为24.8个月VS14.5个月。

PALOMA-3试验中，入组人群为ER+内分泌治疗失败后的晚期乳腺癌患者，对比哌柏西利+氟维司群与氟维司群单药治疗效果，结果显示出mPFS为9.6个月VS4.6个月。

推荐初始剂量为mg每次，每日一次，随餐同服，每21天停7天。

上文中已提及，哌柏西利是在我国首个上市的CDK4/6抑制剂，在临床研究中显示了比较好的疗效。无论是在PALOMA-2研究中还是PALOMA-3研究中，都有很好的无进展生存时间。哌柏西利最常见的不良反应就是中性粒细胞减少，发生率可达80%，严重的不良反应发生率较低，1-2级中性粒细胞减少无需调整剂量，3-4级合并发热或感染时需要停药；临床试验中看出，停药调整并不影响无进展生存期。

另外其他不良反应还包括：感染（60%），疲劳（37%），恶心（35%），脱发（33%），口腔炎（30%），腹泻（26%），贫血（24%）等。

总结

到目前为止，CDK4/6抑制剂对治疗乳腺癌方面疗效最佳，且CDK4/6抑制剂只被批准用于治疗这类癌症。需要注意的是，CDK4/6抑制剂也在其它癌症类型中呈现活跃性，包括：脂肪肉瘤、非小细胞肺癌、套细胞淋巴瘤、黑色素瘤以及胶质母细胞瘤。

除与免疫检查点抑制剂结合外，临床前期和临床试验还正在测试CDK4/6抑制剂与一系列分子药物的结合，旨在更有效地抑制肿瘤的生长和分裂。

下图为孟加拉药厂生产的仿制版帕博西尼：

图注：孟加拉Incepta药厂生产的mg帕博西尼

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