圣加仑早期乳腺癌国际专家共识病理相关问题

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李明，杨文涛

医院病理科

复旦大学上海医学院肿瘤学系

　　圣加仑（St.Gallen）国际乳腺癌会议每2年举行1次，在该会议中乳腺专家们会根据早期乳腺癌诊疗领域新近的研究数据及研究热点进行综合讨论和分析，并结合专家团的意见提出专家共识，以期对临床中还存在争议、循证医学证据还不够充分的领域予以阐述和讨论，以便临床工作者能对患者实施个体化的治疗方案。在年第14届圣加仑国际乳腺癌会议中，包括外科、肿瘤内科、放疗、病理、影像等领域的49位专家对多个早期乳腺癌治疗的临床决策问题进行了投票表决。年圣加仑早期乳腺癌国际专家共识也已正式发布，其内容涉及手术、放疗、化疗、病理等多个方面。我们就此共识中有关病理方面的内容进行解读，阐明相关内容在临床治疗决策中的意义。

　　一、有关雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）的判断标准

　　目前，大多数实验室已经建立了标准化的ER/PR免疫组织化学（IHC）检测方法，圣加仑专家组接受美国临床肿瘤协会（ASCO）/美国病理医师学院（CAP）ER/PR指南的阳性标准，即≥1%的肿瘤细胞出现细胞核阳性即判断为ER/PR阳性。年Deyarmin等对ER的IHC检测结果阳性细胞介于1%～10%之间的病例进行了基因表达谱分析，结果显示这部分患者中，62%的基因表达谱分型为基底样表型，27%为HER2表型，而腔面（luminal）型的病例仅占11%，提示ER表达介于1%～10%的患者在分子分型上更接近于ER阴性。后续研究也证实ER阳性细胞介于1%～9%的患者多为年轻、组织学分级高或PR阴性，并且其无病生存（DFS）率与ER阴性患者更相似。因此，年圣加仑早期乳腺癌国际专家共识中特别指出ER介于1%～9%之间属于激素受体不确定状态。对于这一部分患者是否给予内分泌治疗不能仅仅依赖ER/PR的IHC水平，而需结合其他情况。年圣加仑早期乳腺癌国际专家共识曾将20%作为PR表达高、低的界限值来区分腔面A型与腔面B型乳腺癌，我们新近的研究也显示PR阴性与PR介于1%～19%内的乳腺癌临床病理特征没有明显差别，进一步为以20%作为PR表达高、低的界限值提供了依据。但本次会议中对这一问题未做过多讨论。

　　二、有关Ki-67阳性指数

　　肿瘤细胞增殖情况可提供重要的预后相关信息，很多多基因检测平台都包含了增殖相关基因的检测。Ki-67高表达与高复发风险和较差的患者生存率有关，且对预测患者的化疗反应性有一定价值。但对Ki-67阳性指数的评价一直存在争议，至今仍无统一标准。由于各实验室采用的IHC检测平台不同，对其评分缺乏一致性，界限值设定也各不相同，阻碍了确定Ki-67评分和界限值标准的多中心研究。年圣加仑早期乳腺癌国际专家共识曾提出将14%作为Ki-67阳性指数高低的界限值，引起广泛争议。有关14%的界限值实际上只来源于一项研究结果，后续也没有更多的研究予以支持。年圣加仑共识中，大部分专家同意采用20%作为Ki-67阳性指数的界限值。我们对观察者间的可重复性进行评估，发现对整张切片进行平均评估时不同观察者之间的可重复性较计数热点区域（hotspot）更好。评分介于11%～30%这一区域时，观察者间的一致性较低，而这一区域恰恰是临床较为感兴趣的区域。年圣加仑会议中更多的专家表示接受20%～29%之间的数值作为界限值来区分腔面A型和腔面B型，但仅占投票人数的36%。还有20%的专家认为Ki-67不应该被用来区分腔面A型和腔面B型。由此可见，规范的检测以及一致的结果判读标准是Ki-67被广泛运用的前提。计算机图像分析系统有望为Ki-67结果判读的一致性提供有效帮助。

　　三、有关乳腺癌的分子分型

　　1年Sorlie等通过基因表达谱研究将乳腺癌分为4种主要分子分型。由于分子分析技术对标本要求高，且检测价格昂贵，很难在临床广泛应用，所以目前在日常工作中多采用IHC方法与各个分子分型大致对应，进行IHC替代分型。其中ER、PR、人类表皮生长因子受体2（HER2）、Ki-67的IHC检测结果是分子分型的重要参考。建立标准化检测、一致的结果评分方法以及合适的界限值对于准确的分型尤为关键。

　　专家组认为，目前标准的IHC足以诊断三阴性、HER2过表达型以及HER2阳性的腔面B型乳腺癌，且对相应的治疗方法基本没有争议。关键是对于HER2阴性、激素受体阳性的腔面型这一部分如何再进行区分，存在着较大争议。此前共识认为腔面A型对内分泌治疗敏感，低增殖状态，预后较好；腔面B型（HER2）对内分泌治疗反应差，高增殖状态，预后较差。本次会议中专家组对此进行了细化，腔面A样型被定义为激素受体高表达、低增殖状态以及低肿瘤负荷，这部分患者的多基因表达谱分析结果提示预后较好，ER/PR高表达，Ki-67低表达，淋巴结转移阴性或较少（N0～3），肿瘤较小（T1～T2）。腔面B样型被定义为激素受体低表达、高增殖以及低肿瘤负荷，这部分患者多基因表达谱分析结果提示预后较差，ER/PR低表达，Ki-67高表达，淋巴结转移多，肿瘤较大（T3），存在广泛的脉管侵犯，组织学分级3级；而其他多基因表达谱分析表现为预后中等（但并不是所有的多基因表达谱分析都会有中等预后组）、风险无法确定以及对化疗和细胞毒性治疗反应未知的定义为中等型。但是对相关低表达、高表达的界限值，本次共识中并没有给予明确解释。

　　四、有关多基因分子检测技术

　　与传统的TNM分期、临床病理指标相比，多基因分子检测技术能提供更为准确的预后和预测信息。PAM50、MammaPrint等平台还可以为乳腺癌晚期复发转移提供预测信息，本次会议中专家组也比年更强调多基因分子检测技术的重要性。专家们一致认为，对于临床来说，最重要的问题并不是寻求最本质的分子分型，而是辨别患者能否从某种治疗中获益。在年圣加仑早期乳腺癌国际专家共识中就已经采用多基因表达检测评估复发风险的高低以区分腔面A样型和腔面B样型。本次会议重点讨论了OncotypeDX、MammaPrint、PAM50ROR评分、EndoPredict以及BreastCancerIndex这5种多基因表达谱分析技术的预后评估价值以及化疗疗效预测意义。专家组分别以1～5年内以及超过5年2个时间段为标准讨论多基因分子检测技术的预后评估价值。这5种技术在1～5年内的预后评估价值都获得了大部分专家的肯定，而5年以上预后价值各不相同。大部分专家都赞同PAM50ROR评分可以用于评估5年以上预后，而MammaPrint对这个时段的预后评估价值有限。关于OncotypeDX、EndoPredict以及BreastCancerIndex3个多基因分子检测技术是否可以用于5年以上预后评估，专家意见不一。

　　五、有关乳腺癌保乳手术切缘的判断

　　在专家组投票过程中，90%以上的专家觉得可接受的切缘阴性标准是"浸润性肿瘤没有累及墨染切缘"，而其他专家愿意接受的最小距离为1～2mm。Houssami和Morrow对不同手术切缘对局部复发的影响进行了荟萃分析，推荐将切缘阴性标准定为"浸润性肿瘤没有累及墨染切缘"。圣加仑专家组的共识很大程度上参考了年美国外科肿瘤学会（SSO）和美国放射肿瘤学会（ASTRO）关于保乳手术切缘的指南，该指南推荐将墨染处无浸润性癌和导管原位癌作为切缘阴性的定义。这也提醒国内的病理医师对保乳标本切缘的评估应该更为规范，包括对切缘墨染的评估。圣加仑专家组成员也不推荐根据肿瘤的分子分型、年龄大小、是否存在小叶癌、是否存在广泛导管原位癌（E-DCIS）等提高对切缘的要求。

　　六、有关肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）

　　TIL包括肿瘤内部浸润性淋巴细胞（iTIL）和肿瘤间质浸润性淋巴细胞（sTIL）。前者指癌巢内部与癌细胞直接接触的淋巴细胞，而后者指癌巢周围间质中浸润的淋巴细胞。TIL常见于具有高度增殖活性的乳腺癌，如三阴性乳腺癌/HER2阳性乳腺癌。在上述2种乳腺癌类型中，TIL与新辅助化疗患者的病理缓解率、无病生存率、总体生存（OS）率有关。尽管年曾经发布了乳腺癌中TIL评估的相关指南，但目前仍存在部分问题未能很好解决，如不同切片之间的异质性、不同观察者之间评估的可重复性和一致性等。因此，在年圣加仑早期乳腺癌国际专家共识中，大部分专家不赞成将TIL列为常规病理报告的内容。

　　七、有关BRCA1/BRCA2基因突变

　　对于＜40岁的年轻患者，多数专家同意进行BRCA1及BRCA2基因突变检测，特别是年轻的三阴性乳腺癌患者，90%以上的专家均推荐进行这一检测。BRCA1或BRCA2基因突变患者对铂类化疗更敏感，多数专家认为检测到BRCA1或BRCA2突变，对患者辅助化疗方案无影响，但对局部治疗及新辅助化疗方案选择有影响。三阴性患者若检测有BRCA1或BRCA2基因突变，化疗时除了考虑蒽环类联合紫杉类方案外，还需要考虑含铂类化疗方案。

　　总之，年圣加仑早期乳腺癌国际专家共识较年有了显著的发展，但是仍然有很多问题未能得到解决，比如ER阳性1%～9%患者的准确分型及治疗策略、Ki-67评分的标准化及界限值的确定、腔面A型和腔面B型的准确区分、TIL的预后价值、各种多基因表达谱分析对临床治疗选择的指导价值等，这些都需要进一步的研究。同时，我们需要认识到圣加仑专家组的建议并不意味着专家组成员的意见是完全一致的，共识只代表着大多数专家的意见，专家们关于治疗的建议也并非适用于所有患者。纵观以往多版共识，我们也发现，随着对乳腺癌的深入研究，专家组对很多问题的认识也一直在发展变化，因此，在实际工作中具体诊疗策略的确定还应考虑到实验室条件、经济因素以及患者自身情况等多种因素。

参考文献

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HammondME,HayesDF,WolffAC,etal.Americansocietyofclinicaloncology/collegeofamericanpathologistsguidelinere