中国学者发现影响乳腺癌HER2靶向疗法效

　　年10月1日，美国癌症研究协会官方期刊《临床癌症研究》正式发表医院、上海医学院、医院左文佳、江一舟、王玉洁、徐晓恩、胡欣、柳光宇、吴炅、狄根红、余科达、邵志敏等学者的研究报告，发现影响乳腺癌HER2靶向疗法效果的HER2激酶结构区新突变双重特征。

　　体细胞HER2酪氨酸激酶结构区突变可能是一种HER2活化替代机制，并可影响对HER2靶向疗法的敏感性。该研究探讨了乳腺癌HER2新突变的发生率、临床病理特征、功能相关性。

　　该研究对例原发肿瘤和18例配对转移标本进行HER2基因所有外显子的桑格测序，分析HER2新突变的功能特征。

　　结果发现，体细胞HER2总突变率为2.24%（28/）。在7个HER2新突变中，LS和VL仅见于HER2阴性肿瘤，而KE见于HER2阳性病灶。LS和VL突变表现出酪氨酸激酶特异活性显著增加，并显著增加各细胞系信号转导蛋白质磷酸化。异种移植实验表明，LS和VL突变的NIH3T3细胞生长较快。KE突变的MCF10A、BT和MDA-MB-细胞对拉帕替尼耐药，但可被奈拉替尼（来那替尼）抑制。最后，通过比较18对原发和转移病灶的HER2突变，发现耐药HER2突变（KE和LS）集中于转移病灶。

　　因此，发生突变的HER2阴性乳腺癌可获益于HER2靶向疗法。同时，HER2激酶结构区突变可能是HER2靶向疗法耐药的一个重要机制，不可逆酪氨酸激酶抑制剂如奈拉替尼（来那替尼）可能提供替代治疗选择。

ClinCancerRes.Oct1;22(19):-69.

DualCharacteristicsofNovelHER2KinaseDomainMutationsinResponsetoHER2-TargetedTherapiesinHumanBreastCancer.

ZuoWJ,JiangYZ,WangYJ,XuXE,HuX,LiuGY,WuJ,DiGH,YuKD,ShaoZM.

FudanUniversityShanghaiCancerCenter,Shanghai,PRChina;ShanghaiMedicalCollege,FudanUniversity,Shanghai,PRChina;InstituteofBiomedicalSciences,FudanUniversity,Shanghai,PRChina.

PURPOSE:Somaticmutationsinthetyrosinekinasedomainofhumanepidermalgrowthfactorreceptor2(HER2)maybeanalternativemechanismtoHER2activationandcanaffectthesensitivitytowardHER2-targetedtherapies.Weaimedtoinvestigatetheprevalence,clinicopathologiccharacteristics,andfunctionalrelevanceofnovelHER2mutationsinbreastcancer.

EXPERIMENTALDESIGN:WeperformedSangersequencingofallexonsoftheHER2genein1,primarytumorsand18pairedmetastaticsamples.NovelHER2mutationswerefunctionallycharacterized.

RESULTS:ThetotalHER2somaticmutationratewas2.24%(28/1,).OfthesevennovelHER2mutations,LSandVLwereonlydetectedinHER2-negativetumors,whereasKEwasfoundinHER2-positivedisease.LSandVLmutationsexhibitedasignificantincreaseintyrosinekinase-specificactivityandstronglyincreasedthephosphorylationofsignalingproteinsinvariouscelllines.XenograftexperimentsshowedthatNIH3T3cellsbearingtheLSandVLmutationsdisplayedmorerapidgrowth.MCF10A,BT,andMDA-MB-cellsbearingtheKEmutationwereresistanttolapatinib,butcouldbeinhibitedbyneratinib.Finally,







































北京看白癜风哪里医院疗效最好
白癜风治疗最好的医院